Adv Sci：陈玉国教授团队发现代谢醛诱导心肌细胞铁死亡的作用及机制

近日，山东大学齐鲁医院急诊科陈玉国教授团队在Advanced Science在线发表题为“Deubiquitinase OTUD5 as a novel protector against 4-HNE-triggered ferroptosis in myocardial ischemia/reperfusion injury”的研究论文。

该论文为陈玉国/薛丽团队开展急危重症醛代谢紊乱系列研究的又一原创性研究成果，揭示了4-羟基壬烯醛 （4-HNE）诱发心肌细胞铁死亡的新机制，其通过促进GPX4泛素化降解与铁死亡形成正反馈环路，加剧心肌损伤；并且鉴定出OTUD5是抑制该环路的重要保护因子，为心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia/reperfusion injury，MI/RI）的治疗提供了新思路及靶点。山东大学齐鲁医院为该论文的第一作者和通讯作者单位，陈玉国教授、徐峰教授、薛丽副教授为该论文的通讯作者，博士研究生刘路路、庞佼佼副教授、秦丹丹助理研究员为该论文的第一作者。

急性心肌梗死是急诊科常见的高危胸痛，致死致残率高。尽管再灌注是治疗心梗最有效的措施，但也会加重心肌细胞死亡，引起MI/RI。近年来研究发现可调控的细胞死亡在MI/RI中发挥重要作用，其中也包括铁死亡，2019年首次证实铁死亡参与MI/RI。4-HNE是铁死亡的重要脂质过氧化标志物，在铁死亡过程中大量积聚。4-HNE同时作为一种α不饱和脂肪醛，性质活泼，可通过调控蛋白翻译后修饰等作用诱导心肌细胞凋亡和程序性坏死。然而，I/R过程中4-HNE是否具有诱导心肌细胞铁死亡作用，目前尚不清楚。

本研究中，陈玉国/薛丽团队运用活性醛质谱检测等技术，发现在MI/R后活性醛4-HNE大量累积；且在再次灌注24h时，铁死亡发生最明显。ALDH2是代谢4-HNE的关键酶，采用ALDH2 cKO小鼠和其激活剂Alda-1，可分别促进和减轻MI/RI铁死亡，明确了4-HNE在MI/RI铁死亡中的关键作用。进一步进行机制探索，发现4-HNE通过加合铁死亡关键分子GPX4促进其泛素化修饰，直接诱导了心肌细胞铁死亡，形成了4-HNE-铁死亡正反馈环路，加重了MI/RI心肌损伤；进一步筛选出OTUD5可能是参与4-HNE诱导GPX4泛素化增加的关键去泛素化酶。通过质谱、GST-pull down、表面等离子共振（SPR）等实验明确GPX4与OTUD5可发生直接结合，并且Co-IP、邻位连接技术（PLA）等证明4-HNE抑制OTUD5与GPX4间结合；4-HNE性质活泼，可以通过加合作用促进蛋白羰基化影响蛋白功能，进一步通过实验证明4-HNE加合GPX4、OTUD5，并促进GPX4在93位点的半胱氨酸以及OTUD5在247位点的半胱氨酸发生羰基化修饰，进而减少OTUD5与GPX4的结合，促进GPX4的泛素化降解。进一步证实调控OTUD5表达可影响4-HNE诱导的GPX4泛素化降解而上调去泛素化酶OTUD5可阻断4-HNE-铁死亡环路保护心肌，为MI/RI治疗提供了新的策略和靶点。该研究工作得到了国家自然科学基金重点项目、国家重点研发计划等项目的资助。

陈玉国教授团队围绕“急危重心血管疾病、心脏骤停与心肺脑复苏、脏器功能监测评估支持与保护、急危重症医疗大数据人工智能及急救设备研发”五大方向开展临床基础转换研究工作，引领我国“大急诊急救”体系建设。近年来，课题组在急危重心血管疾病等方面取得了一系列高水平成果，近五年先后在专业领域权威和顶级期刊发表多篇论文（JAHA2018，ATVB 2019，Atherosclerosis 2020，Eur Heart J 2020，JCI Insight 2021，ATVB 2022，Nature Reviews Cardiology 2023，Advanced Science2023），并获得省部级一、二等奖和中华医学科技奖一等奖。上述研究工作得到了国家自然科学基金面上和重点项目、国家和省重点研发计划、山东大学临床研究中心专项等项目的资助。

相关链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37552043/