【Haematologica】易树华/邱录贵团队对比RCD和BCD治疗症状性WM的随机对照研究

初治WM中BCD对比RCD

华氏巨球蛋白血症（WM）已有相关诊疗共识指南，但其治疗方案的异质性仍相对较高，归因于缺乏前瞻性随机对照研究，导致尚无标准的一线治疗方案。WM的临床表现既有淋巴瘤的特征，也有骨髓瘤的特征，如淋巴结肿大、分泌单克隆IgM蛋白等；其生物学特性也由淋巴瘤和骨髓瘤的双重特性定义，例如，肿瘤细胞同时表达CD20和CD38，NF-κB信号通路的异常对其发病机制有重要意义。利妥昔单抗为基础的治疗方案是WM患者最常用的治疗方案，硼替佐米可抑制WM细胞中NF-κB信号通路，单药治疗的有效率为26%；在中国，利妥昔单抗或硼替佐米为基础的方案是治疗初治WM患者的常规方案。

鉴于目前尚缺乏以利妥昔单抗为基础的治疗方案与以硼替佐米为基础的治疗方案的比较，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）易树华/邱录贵教授团队开展了一项随机、对照、3期研究(NCT02844322)，在新诊断WM患者中比较了利妥昔单抗、环磷酰胺和地塞米松(RCD)与硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松(BCD)的活性。研究结果近日发表于《Haematologica》。

研究方法

该研究纳入≥18岁、症状性、未经治疗的WM患者，以1∶1的比例随机分配接受RCD(第8日利妥昔单抗375 mg/m²；环磷酰胺500 mg/m²，第1、8、15天；地塞米松20mg，第1、2、8、9、15、16、22、23天)或BCD方案(硼替佐米1.6 mg/m²，第1、8、15天皮下注射，28 d为1个周期；环磷酰胺500 mg/m²，第1、8、15天；地塞米松20mg，第1、2、8、9、15、16、22、23天)，共6个周期。允许3个周期治疗后缓解不足的患者跨组至另一组，转到另一组后，如果达到轻微或更好的缓解（MR），则再给予3个周期；否则，患者退出研究。

主要终点为研究者评估的PFS。关键次要终点包括总缓解率（ORR）、完全缓解(CR)率和非常好的部分缓解（VGPR）。

研究结果

研究共随机40例患者，其中2例患者在2周期治疗后未接受随访，因此共38例患者纳入最终分析。两组的基线特征平衡(表1)。RCD组和BCD组的中位年龄分别为62岁和60岁。中位基线IgM分别为3200和3800mg/dl。RCD组4例患者和BCD组3例患者接受血浆置换。

RCD组1例(5.3%)和BCD组3例(15.8%)患者达到CR，VGPR分别有7例(36.8%)和仅2例(10.5%)，各有9例患者达到PR，两组总有效率(ORR)相同(89.5% vs 89.5%，P=1.000)。RCD组的主要缓解率(MRR)高于BCD组(89.5% vs 73.7%，P=0.209)，≥VGPR比例也高于BCD组(42.1% vs 26.3%，P=0.305)(图1A)。BCD组和RCD组中位至首次缓解时间和最佳缓解时间分别为1个月和4个月，RCD组分别为2个月和5个月。

中位随访55个月。RCD组5例和BCD组13例发生进展，分别有1例和6例死亡。BCD组1例患者在治疗后10个月发生组织学转化为弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。RCD组5年PFS率为69.4%，显著高于BCD组的35.5% (P=0.009)；BCD组的中位PFS为33.0个月，低于RCD组(未达到，HR=0.324, P=0.009，图1B)。

两组各有17例患者至少达到轻微缓解。RCD组的中位DOR未达到，但高于BCD组的32.0个月(P=0.007, HR=0.2117, 图1C)。随访结束时，RCD组73.7%的患者仍处于缓解状态，而BCD组为31.6%。

RCD组和BCD组的5年OS率分别为88.9%和71.3% (P=0.034)，中位OS分别为未达到和70个月。死亡的HR为0.154(图1D)。

通过多参数流式细胞术(MFC)检测微小残留病(MRD)及细胞组分。MRD阴性定义为克隆性恶性细胞计数<10^-4(0.01%)。治疗后，RCD组6例和BCD组4例患者为MRD阴性，且获得CR的患者均为MRD阴性。对PR或VGPR患者进行骨髓残留细胞成分分析，所有PR或VGPR患者治疗前均存在单型浆细胞增多和单型B细胞。RCD组获得PR/VGPR的11例患者均为MRD阳性，其中6例(54.5%)仅保留异常浆细胞而清除异常B淋巴细胞，1例仅保留异常B淋巴细胞而未保留浆细胞。BCD组中，10例达到PR/VGPR的患者均为MRD阳性，但仅1例患者保留异常浆细胞而清除异常B淋巴细胞(10%)，而9例患者同时保留异常浆细胞和B淋巴细胞。利妥昔单抗为基础方案在清除异常B淋巴细胞方面有优势。

如表2所示，两组中任何级别的最常见不良事件均为血液学毒性。两组的血液学和非血液学不良反应级别相似，RCD组和BCD组的严重血液学不良反应(≥3级)发生率分别为15.8%和21.2%。RCD组常见的非血液学不良事件包括非感染性发热(26.3%)、肺炎(21.1%)和高血糖(15.8%)，BCD组常见的非血液学不良事件包括周围神经病变(26.3%)、肺炎(21.2%)、带状疱疹(10.5%)和胃肠胀气(10.5%)。两组均有1例患者发生≥3级非血液学不良反应。

总结

WM中比较不同治疗方案的随机试验很少，数据也有限，而作者通过本研究首次证明利妥昔单抗为基础的RCD方案在PFS和OS方面优于硼替佐米为基础的BCD方案。

参考文献

Xiong W, Lyu R, Yu Y, Wang T, Yan Y, Wang Y, Liu W, An G, Deng S, Xu Y, Sui W, Huang W, Zou D, Wang J, Qiu L, Yi S. Rituximab plus cyclophosphamide and dexamethasone versus bortezomib plus cyclophosphamide and dexamethasone in newly diagnosed symptomatic Waldenström macroglobulinemia: a randomized controlled trial. Haematologica; https://doi.org/10.3324/haematol.2023.284588 [Early view].