【愈见乙肝2023】一对HBV DNA、HBsAg和HBeAg高水平的母女经个体化抗病毒治疗均获长期持久的临床治愈

编者按：为了更好提高肝病相关救治水平，总结慢乙肝临床治愈经验，由北京陈菊梅公益基金会主办，中华医学会肝病学分会肝病相关感染协作组提供学术支持，厦门特宝生物工程股份有限公司协办的“愈见乙肝2023慢乙肝临床治愈病例赛”已在全国陆续开展，旨在为肝病感染相关医务工作者搭建学习交流平台，推动我国慢乙肝临床事业的发展。目前已推选出部分优秀的临床治愈病例，我们后期将陆续与大家分享这些临床治愈的成功案例。

目前已有多项研究表明，核苷经治的慢乙肝优势患者采用聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）序贯或联合核苷（酸）类似物（NAs）治疗可实现较高的临床治愈率，而对于HBsAg高水平的非优势人群的抗病毒治疗策略目前正在进一步探索。而对于HBV DNA阳性，ALT < ULN的儿童，2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》推荐年龄1 - 7岁的患儿，即使缺少肝脏病理学检查结果，也可考虑抗病毒治疗。且已有多项研究表明慢乙肝儿童接受抗病毒治疗的疗效及安全性良好。本期将分享一对HBV DNA、HBsAg和HBeAg高水平的慢乙肝母女经个体化抗病毒治疗获持久临床治愈的病例。

病例一：母亲

病历简介 

患者姓名：郑XX

性别：女

年龄：33岁

主诉：发现HBsAg阳性20余年，身目黄染1周

家族史：母亲、弟弟、女儿均为乙肝

现病史：乙肝“大三阳”，既往服用TDF 3年余，自行停药6个月，2019年5月18日来我院检查

治疗前检查结果： 

病毒学：

  HBV DNA: 2.68 × 10⁸ IU/mL; 

血清学：

   HBsAg: 64558.12 IU/mL; HBsAb: 0.39 mIU/mL;

   HBeAg: 1682.857 S/CO; HBeAb: 51.33 S/CO;

   HBcAb: 9.34 S/CO;

生化学：

   ALT: 352 U/L; AST: 174 U/L；

   TBil: 67.8 μmol/L；

影像学B超: 

STE: 5.8 kPa，门静脉宽度10 mm。肝实质回声增粗，肝脏形体大小均正常。肝石叶内包膜下可见大约4 mm的强回声斑，提示肝右叶钙化灶。

诊断：慢性乙型病毒性肝炎

开始治疗时间: 2019年5月18日

治疗方案

注：PEG IFNα 聚乙二醇干扰素α；TDF 替诺福韦;GM-CSF 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子;

治疗过程

2周，HBV DNA、HBsAg大幅下降，ALT、AST急性升高，给予保肝降酶对症治疗

HBV DNA: 9.51 × 10⁵ IU/mL; 

HBsAg: 35044 IU/mL; HBsAb (-);

HBeAg: 1701 S/CO; HBeAb: 53.99 S/CO;

ALT: 2138.8 U/L; AST: 1618.7 U/L；

4周，HBV DNA、HBsAg持续大幅下降，HBsAg降幅超1 log₁₀ IU/mL，肝穿刺活检结果显示G2S1

HBV DNA: 5.92 × 10³ IU/mL; 

HBsAg: 990.64 IU/mL; HBsAb (-);

HBeAg: 83.222 S/CO; HBeAb: 4.03 S/CO;

ALT: 132 U/L; AST: 53 U/L；

9周，HBV DNA、HBsAg及HBeAg下降至较低水平，ALT复常，加用胸腺肽

HBV DNA: 5.62 × 10¹ IU/mL; 

HBsAg: 17.64 IU/mL; HBsAb (-);

HBeAg: 3.879 S/CO; HBeAb: 1 S/CO;

ALT: 20 U/L; AST: 51 U/L；

白细胞计数：3.9 × 10⁹ /L；

中性粒细胞比例：42%；

12周，HBV DNA检测不到

HBV DNA低于检测下限;

HBsAg: 18.28 IU/mL; HBsAb (-);

HBeAg: 4.168 S/CO; HBeAb: 1.07 S/CO;

ALT: 32 U/L; AST: 47 U/L；

24周，中性粒细胞比例下降，加用GM-CSF

HBsAg: 31.81 IU/mL; HBsAb (-);

HBeAg: 2.938 S/CO; HBeAb: 1.13 S/CO;

ALT: 19 U/L; AST: 29 U/L；

白细胞计数: 4.78 × 10⁹ /L; 

中性粒细胞比例: 35.3%;

40周，HBsAg降至极低水平，HBeAg清除，白细胞计数有所回升

HBsAg: 0.09 IU/mL; HBsAb: 1.84 mIU/mL;

HBeAg: 0.891 S/CO; HBeAb: 1.15 S/CO;

ALT: 21 U/L; AST: 28 U/L；

白细胞计数：5.85 × 10⁹ /L；

中性粒细胞比例：43.1%；

48周，获得HBsAg和HBeAg血清学转换，实现临床治愈，开始联合乙肝疫苗，1次/月

HBsAg (-); HBsAb: 22.06 mIU/mL;

HBeAg (-); HBeAb: 0.96 S/CO;

58周，HBsAb升高至300 mIU/mL以上

HBsAg (-); HBsAb: 315.38 mIU/mL;

HBeAg (-); HBeAb (+);

72周，HBsAb持续升高至900 mIU/mL以上，停用PEG IFNα、GM-CSF和胸腺肽，TDF单药维持治疗

HBsAg (-); HBsAb: 955.06 mIU/mL;

HBeAg (-); HBeAb (+);

80周，维持HBsAb高水平，肝穿刺活检结果显示G1S1-2，免疫组化染色显示HBsAg阴性，中性粒细胞比例回升

HBsAg (-); HBsAb: 852.59 mIU/mL;

HBeAg (-); HBeAb (+);

白细胞计数：4.52 × 10⁹ /L；

中性粒细胞比例：59.7%；

84周，停用乙肝疫苗，共注射9针

100周，HBV pgRNA定量检测阴性（< 2.00 × 10² copies/mL）

104周，维持HBsAb高水平，SAT检测显示HBV RNA 检测不到（< 50 copies/mL）

HBsAg (-); HBsAb: 715 mIU/mL;

HBeAg (-); HBeAb (+);

115周，仍维持HBsAb高水平和HBeAg血清学转换

HBsAg (-); HBsAb: 804.68 mIU/mL;

HBeAg (-); HBeAb (+);

128周，停用TDF仅随访

停药后随访至2年5个月，HBsAb仍维持在50 mIU/mL以上，维持持久的临床治愈

HBsAg (-); HBsAb: 79 mIU/mL;

HBeAg: 0.07 COI; HBeAb: 1.6 COI;

指标变化

治疗过程中血清学相关指标的变化

治疗过程中HBsAg和HBsAb的变化

治疗过程中HBsAg和ALT的变化

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病例二：女儿

病历简介 

患者姓名：黄XX

性别：女

年龄：5岁

身高：105 cm

体重：18.5 kg

现病史：2016年检查结果显示HBV DNA 4.6 × 10⁷ IU/mL、HBsAg 7125.06 IU/mL、HBsAb 0.01 mIU/mL、HBeAg 1678.142 S/CO、HBeAb 52.16 S/CO、ALT 17 U/L、AST 34 U/L

治疗前检查结果： 

病毒学：

   HBV DNA: 3.8 × 10⁸ IU/mL; 

血清学：

   HBsAg: 7146.06 IU/mL; HBsAb: 0.11 mIU/mL;

   HBeAg: 1553.673 S/CO; HBeAb: 57.41 S/CO;

   HBcAb: 11.47 S/CO;

生化学：

   ALT: 18 U/L; AST: 38 U/L；

肝脏B超：

   肝脏大小形态均正常，STE: 5.8 kPa

诊断：慢性乙型病毒性肝炎

开始治疗时间: 2019年11月30日

治疗方案

注：PEG IFNα 聚乙二醇干扰素α；ETV 恩替卡韦;

治疗过程

6周，HBV DNA、HBsAg大幅下降，HBsAg降幅超0.5 log₁₀ IU/mL

HBV DNA: 2.41 × 10⁴ IU/mL; 

HBsAg: 1116.2 IU/mL; HBsAb (-);

HBeAg: 1511.6 S/CO; HBeAb: 60.67 S/CO;

ALT: 41 U/L; AST: 58 U/L；

14周，HBV DNA、HBsAg快速下降至较低水平

HBV DNA: 1 × 10² IU/mL; 

HBsAg: 46.18 IU/mL; HBsAb (-);

HBeAg: 1380.1 S/CO; HBeAb: 53.93 S/CO;

ALT: 31 U/L; AST: 55 U/L；

27周，HBV DNA检测不到，HBsAg下降至极低水平

HBV DNA低于检测下限；

HBsAg: 0.92 IU/mL; HBsAb (-);

HBeAg: 902.25 S/CO; HBeAb: 24.37 S/CO;

ALT: 31 U/L; AST: 53 U/L；

33周，维持HBV DNA低于检测下限，开始注射乙肝疫苗20 μg，1次/月，2次

HBV DNA低于检测下限；

HBsAg: 0.3 IU/mL; HBsAb (-);

HBeAg: 727.2 S/CO; HBeAb: 17.16 S/CO;

ALT: 26 U/L; AST: 47 U/L；

41周，HBsAb转阳，获得HBsAg血清学转换，HBeAg仍然阳性，ALT、AST急性升高

HBsAg (-); HBsAb: 18.16 mIU/mL;

HBeAg: 22.585 S/CO; HBeAb: 0.49 S/CO;

ALT: 94 U/L; AST: 144 U/L；

47周，获得HBeAg血清学转换，HBsAb升高

HBsAg (-); HBsAb: 60.27 mIU/mL;

HBeAg: 0.341 S/CO; HBeAb: 0.33 S/CO;

ALT: 64 U/L; AST: 105 U/L；

63周，HBsAb升高至100 mIU/mL以上，ALT、AST复常，停用PEG IFNα，ETV单药维持治疗

HBsAg (-); HBsAb: 173.1 mIU/mL;

HBeAg (-); HBeAb (+);

ALT: 26 U/L; AST: 39 U/L；

巩固治疗至89周，HBsAb升至1000 mIU/mL以上

HBsAg: 0.02 IU/mL; HBsAb: > 1000 mIU/mL;

HBeAg (-); HBeAb (+);

113周，停用ETV仅随访

停药后随访至2年5个月，HBsAb仍维持在1000 mIU/mL以上，维持持久的临床治愈

HBsAg (-); HBsAb: > 1000 mIU/mL;

HBeAg: 0.133 COI; HBeAb: 0.710 COI;

指标变化

治疗过程中血清学相关指标的变化

治疗过程中HBsAg和HBsAb的变化

治疗过程中HBsAg和ALT的变化

病例总结

该病例是一对HBV DNA、HBsAg和HBeAg高水平的母女。

母亲是核苷经治慢乙肝患者，采用PEG IFNα + TDF联合治疗以追求临床治愈。治疗初期HBV DNA和HBsAg下降趋势显著，ALT、AST急性升高，给予保肝降酶对症治疗后好转，肝穿刺活检结果显示G2S1。治疗过程中白细胞计数和中性粒细胞比例下降至较低水平，加用GM-CSF治疗后改善。48周同时获得HBsAg和HBeAg血清学转换，而后开始联合使用乙肝疫苗以促进HBsAb产生。继续巩固治疗至72周停用PEG IFNα，使用TDF单药维持治疗。后续过程中，肝穿结果显示G1S1-2，肝组织免疫组化染色显示HBsAg阴性，HBV RNA检测不到，维持HBsAb高水平和HBeAg血清学转换，无明显组织学进展，在长达两年多的随访中，维持了持久的临床治愈。

女儿5岁，是初治的慢乙肝儿童，HBV DNA高水平、HBeAg阳性、ALT持续正常，但HBsAg未超过1 × 10⁴ IU/mL，可能并非真正的“免疫耐受期”，是否同样拥有临床治愈的机会？采取PEG IFNα + ETV联合治疗。短短14周，HBV DNA和HBsAg水平均下降至较低水平。27周即获得完全病毒学应答，HBsAg下降至极低水平。33周，予其注射乙肝疫苗。41周，获得HBsAg血清学转换，但HBeAg仍然阳性。为了维持临床治愈的持久性，继续治疗至47周获得HBeAg血清学转换。63周，HBsAb水平升高至100 mIU/mL以上，安全停用PEG IFNα。ETV单药巩固治疗至89周，HBsAb升至1000 mIU/mL以上。在长达2年多的随访中，HBsAb仍维持在1000 mIU/mL以上，维持了持久的临床治愈。

总结几点：

1 慢乙肝患者采用个体化精准治疗策略实现临床治愈不是梦；

2 基于可及的免疫调节药物，可探索新的免疫调节诊疗的优化策略；

3 惠及“非优势人群”，用创新理念解决临床问题，任重道远；

4 诊疗创新模式需要医患双方共情、勇气和担当；

5 所谓的“免疫耐受期”患者，并不一定是真的“耐受期”，但大多为高病毒载量人群，单用核苷类口服抗病毒药物，发生低病毒血症的可能性较大；

6 联合治疗就是解决问题的“高速公路”，避免雄关漫道走独木桥，需要有勇气战胜HBV，战胜对药物副作用的恐惧心理；

7 慢乙肝儿童年龄越小，临床治愈率越高，且不良反应的相对耐受能力更强。