温故而知新 | 小剂量去甲肾上腺素对血流动力学的影响

『去甲肾上腺素』是临床常用的血管活性药物之一，一些实验数据和观察研究探讨了小剂量去甲肾上腺素的临床应用效果。

Nakomoto等人对择期肝切除术患者应用小剂量去甲肾上腺素（0.027μg/kg/min），没有发现不良反应，能减少液体输注量，尽管这一结构没有统计学意义，对照组和间断输注去甲肾上腺素组间的容量反应性也没有统计学意义（OR 2.56, 97.5%CI 0.82-8.00; P=0.064）。

若以上研究所反映的结果是真实的，那么该研究回避了以下问题：去甲肾上腺素是如何降低术后并发症的发生率并改善总体预后的呢？

肾上腺素受体的作用

通过激活α1和α2肾上腺素受体，可使含有该受体的血管收缩。动脉收缩减少了血液循环，可能导致组织缺氧；如果作用于静脉血管收缩能增加血液回流。

许多研究表明，肾上腺素能受体激动剂与前负荷和心输出量（CO）的增加有关。

静脉的α肾上腺素能受体的密度高于动脉，因此小剂量的肾上腺素能受体激动剂能更大程度地收缩静脉血管。因此当静脉收缩为主时，循环血容量从小静脉转移到更大的静脉，再回流到心脏，增加静脉回流和CO。

当小剂量的去甲肾上腺素已经充分作用于静脉血管使其收缩后，再增加去甲肾上腺素的剂量会进一步收缩动脉血管，导致的结果是可能会减少组织血流量、静脉回流及CO。

这就是为什么去甲肾上腺素输注既有可能减少也有可能增加心输出量的原因，这取决于使用的剂量。

此外血管基线时的张力和容积状态起到一定作用：低血容量的病人可能本身就已经存在交感神经张力增加和静脉收缩，静脉的进一步收缩不会导致显著的血容量变化。这种血液容量动员机制已经耗尽，并且血压可以通过收缩动脉来维持。

在这种情况下，去甲肾上腺素剂量的增加可能会急剧收缩静脉和动脉，减少组织血流导致组织缺氧，并减少静脉回流和CO。这也解释了为什么过量的血管加压剂可能是有害的，尽管血压恢复但仍存在低灌注状态。

肝脏和肝静脉的作用

动物实验发现，异丙肾上腺素（β1和β2肾上腺素受体激动剂）能降低脾脏和肝脏容积并且增加心排量。在注射美托洛尔 (β1肾上腺素受体拮抗剂)后予相同剂量的异丙肾上腺素，对心血管系统有相同的影响，包括肝脏和脾脏体积减少相似。

然而，在注射心得安(β1和β2肾上腺素受体拮抗剂)后，异丙肾上腺素仅能轻微地减少肝脏和脾脏体积。

因此去甲肾上腺素诱导的肝和肝静脉内β2肾上腺素能受体激活，可以促进血容量从内脏器官转移到体循环，增加静脉回流和CO。

压力容量与无压力容量

静脉容量包括压力容量和非压力容量。『非压力性容量』（Vu）正常时占血容量的3/4，充盈血管床并且维持血管基本形状，不产生血管壁压力，跨肺压（Ptm）为0不参与形成体循环压（Pms），不参与静脉回流，主要为机体提供储备。

『压力性容量』（Vs）是保持血管张力的血容量，约占25%～30%，使血管壁产生张力，构成Pms，参与静脉回流。当给予α-肾上腺素激动剂时，通常会增加Ptm，将Vu转化为Vs。

在临床实践中，经常通过补液增加每搏输出量(SV)和CO。在心脏功能和血容量相对正常的情况下，当补液并没有引起SV和CO的增加时，可能意味着输注液体增加了Vu，而Vs未有明显变化，这通常发生在补液开始阶段。

这样的Vu增加在功能上是没有意义的，因为静脉回流(和CO)没有改变，它可能代表容量超载。然而，持续输注可能会有效地增加Ptm，从而将Vu转化为Vs。

因此，激动α肾上腺素能受体可能通过将Vu转化为Vs而增加Vs，从而增加静脉回流和CO；然而，动脉壁内α肾上腺素受体的激活可能会收缩动脉，减少组织血流，减少静脉回流和CO。如下图所示。

这一结果取决于以下几个因素：基线血容量、血管张力以及去甲肾上腺素的剂量。

由于静脉中肾上腺素受体的密度高于动脉，小剂量去甲肾上腺素会作用于静脉，确保容积分布，增加前负荷、静脉回流和CO。大剂量则作用于静脉和动脉，但通过组织的流量减少从而会减少总血流量，并且这样就没有足够的空间供血液从静脉系统转移到体循环。

全身麻醉增加『血管舒张』(Vu)，减少Vs并且抑制从Vu向Vs转化。通常的应对措施是补液及予以血管加压剂(例如α-肾上腺素激动剂)。此时大量输液可能不太有益，因为在麻醉苏醒后，血管张力恢复，使身体容量负荷过重。

在多数情况下，这种补液量相对较小，主要是对于肾和/或心力衰竭的患者来说可能存在严重风险。

因此，Uv作为血容量的储存库，可以被动员转化为Vs，这一转化或许至关重要。另一方面，当Ptm不增加时，Vu仍然是Vu。随着时间的推移，这种过量的液体可以被吸收，可能增加Ptm和流量，但可能产生负荷过重，并产生不良后果，如组织水肿、肺功能障碍、胃肠道吻合口渗漏等。

去甲肾上腺素降低Vu并在较低的Vu时将Vu转换为Vs。这导致较少的液体总量就能产生足够的CO，这表明患者或许能从中受益。许多研究表明，限制液体负荷治疗更为有益，并且减少对液体输注的需求比减少输注液体的量更好。

值得注意的是，Vu的减少意味着通常在需要时动员的血液库的减少，在发生出血时，储血量的减少可能是危险的，必须随时准备输血或输液。

最后的总结

动物实验研究和临床观察性研究发现，围手术期小剂量去甲肾上腺素使用可能与稳定的血流动力学效应、较少的给药量、术后并发症发生率的减少以及缩短ICU和医院的住院时间有关。

通过推测，小剂量去甲肾上腺素产生的这种作用可能与Vu的减少有关。小剂量去甲肾上腺素能够以较低的输液量达到稳定的血流动力学状态，同时对组织灌注影响较小，这可能对整个围手术期结局改善有重要作用。

参考文献

Gelman S. Norepinephrine produces two different haemodynamic effects depending on the dose used. Eur J Anaesthesiol. 2024 Mar 1;41(3):157-160.