乳腺癌治疗三大利器，两大待攻克难题！浙江省肿瘤王晓稼等发表中国专题

近日，Cancer癌症特刊发表了中国乳腺癌研究与临床进展特刊，包含1篇社论、3篇综述、11篇原创研究，阐述了三大乳腺癌治疗“利器”，即抗人表皮生长因子受体（HER2）抗体偶联药物（ADC）、靶向嵌合抗原受体（CAR）的乳腺癌免疫疗法、细胞周期蛋白依赖激酶4/6（CDK4/6）抑制剂真实世界研究及其耐药机制；两大待攻克难题，即三阴性乳腺癌（TNBC）、个体化乳腺癌筛查等研究进展。特刊社论通讯作者为浙江省肿瘤医院王晓稼教授。《医学新视点》基于该特刊部分内容并结合当前乳腺癌相关管线进展，为读者带来乳腺癌领域重磅研究进展。

截图来源：Cancer

ADC在中国乳腺癌治疗的应用：亮点、挑战和前景

ADC简介

艾昆纬（IQVIA）发布的《2023全球肿瘤研发趋势》显示，自2000年以来，已有15款ADC获批用于治疗血液肿瘤和实体瘤。根据摩根士丹利（Morgan Stanley）公司去年发布的一项报告，目前至少有1400项的ADC临床试验正在进行中。

ADC由3个关键组分构成，即细胞毒性药物（即有效载荷）、特异性结合肿瘤细胞表面抗原的单克隆抗体以及将二者偶联的连接，其通过特定的连接头将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来的靶向生物制剂，以单克隆抗体为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中，兼具传统化疗药物的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。 目前，ADC药物的开发主要集中在克服有效载荷的限制性毒性、扩大治疗窗和提高抗肿瘤疗效。因此，理想的ADC药物应在血流中保持稳定性和完整性，以准确到达治疗靶点（肿瘤细胞），并最终在肿瘤细胞内释放有效载荷。

获批用于治疗乳腺癌的三种ADC

文章表示，目前已有3种ADC在全球范围内获批用于治疗乳腺癌，分别为恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、德曲妥珠单抗（T-Dxd）、Sacituzumab govitecan（SG）。

作为第二代ADC，T-DM1被获批用于实体瘤的ADC，EMILIA研究结果显示，T-DM1可显著延长患者无进展生存期（PFS）。

德曲妥珠单抗是第三代ADC，其使用可切割的四肽接头来链接曲妥珠单抗和拓扑异构酶抑制剂。Destiny-Breast01试验探索了德曲妥珠单抗在乳腺癌中的应用效果，结果显示中位6线治疗后，德曲妥珠单抗客观缓解率达到61.4%；Destiny-Breast 04试验结果则显示，相比于化疗方案，HER2低表达的患者使用德曲妥珠单抗后PFS和总生存期（OS）表现出统计学意义的增加，扩大了德曲妥珠单抗的应用范围。

SG也是第三代ADC，ASCENT试验探索了SG在三阴性乳腺癌中的应用效果，结果显示，相比于化疗方案，SG可显著改善患者PFS（HR=0.43，95%CI=0.35~0.54）和OS（HR=0.51，95%CI=0.41~0.62）。2020年，美国FDA加快批准SG作为对紫杉烷无反应的三阴性乳腺癌患者的治疗方案。随着科技的进步，将有更多的ADC药物进入临床试验，未来，ADC药物将是癌症治疗的最有希望方式之一。

据公开资料，目前全球肿瘤领域临床在研的ADC药物共有109款，其中处于关键3期的治疗乳腺癌药物共有10款：

ADC面临的挑战和未来展望

ADC药物的剂量限制性毒性，如肺毒性（间质性肺病或肺炎）和眼毒性，仍然是需要解决的问题。对于抗肿瘤新药的合理应用和安全性管理，特别是不良事件监测、处置和管理方面需高度重视，以确保患者用药安全性。免疫治疗的不良反应通常较轻，但相关不良反应可能涉及较为广泛的群体，如免疫性心肌炎，可能导致患者死亡。

此外，中国也正在推进ADC的进一步发展。2023年5月，随着德曲妥珠单抗的加速上市，中国也开展了几项具有前景的随机试验，以探索以德曲妥珠单抗作为一线治疗、新辅助治疗、新辅助治疗后的辅助治疗效果。真实世界研究也尝试探索不同ADC之间的相互作用，并佐证了其可作为酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗失败后的替代方案。

通讯作者：中国临床肿瘤学会副理事长兼秘书长江泽飞

DOI：10.1002/cncr.35093

此外，南京医科大学附属第一医院殷咏梅等学者介绍了ADC对HER2低表达晚期乳腺癌个体的结局的影响。临床实践中，HER2低表达的乳腺癌患者治疗策略与HER2阴性乳腺癌患者相同，且后线治疗选择比较有限。对于既往CDK4/6抑制剂治疗失败的亚组患者，后续选择内分泌治疗的机会也很小。随着德曲妥珠单抗获批用于治疗HER2低表达转移性乳腺癌和SG获批用于治疗转移性HR+/HER2和三阴性乳腺癌，ADC的适用范围正在逐步扩大，将为HER2低表达晚期乳腺癌个体带来有益影响。

通讯作者：南京医科大学附属第一医院殷咏梅、南京医科大学附属第一医院李伟（音译，Wei Li）

DOI：10.1002/cncr.35205

基于CAR的乳腺癌免疫治疗研究进展

基于CAR的免疫疗法是很具有前途的癌症治疗创新方式，可定向免疫细胞，攻击表达选定的肿瘤抗原（TA）的肿瘤细胞。T细胞、自然杀伤（NK）细胞和巨噬细胞是免疫系统的关键构成，可用于基于CAR的免疫疗法。目前基于CAR的免疫疗法在乳腺癌的应用进度较为缓慢，这主要与肿瘤异质性、肿瘤抗原和乳腺癌亚型、免疫抑制肿瘤微环境（TME）等原因有关。目前，临床上已经提出了几种治疗方式的“组合拳”，包括免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒和抗肿瘤药物等，以克服CAR治疗乳腺癌所面临的这些障碍。

目前已经进行了多项基于CAR的乳腺癌临床前研究，部分研究已经进行到人体试验阶段，文章表示，目前中国已有16项相关临床试验在在开展中，但尚未有CAR-巨噬细胞相关试验。靶向HER2的CAR-T细胞试验数量居多，表明HER2是治疗乳腺癌的有效肿瘤抗原。其他靶点，如癌胚抗原（CEA）、MUC1、上皮细胞粘附分子（EpCAM）等也被纳入潜在靶点。值得关注的是，靶向二唾液酸神经节苷脂（GD）2/HER2/CD44（CD44v）的变体同种型以及EGFR/B7 H3的多靶点CAR-T细胞的研究，也表现出具有改善细胞毒性活性的作用。

据公开资料，目前基于CAR的乳腺癌免疫治疗以临床前、临床1期、临床1/2期、临床2期为主，其中处于1/2期、临床2期的药物共有8款（不包含招募前撤回、试验终止）：

基于CAR-T的乳腺癌免疫治疗临床前研究

糖蛋白抗原，如HER、间皮素（MSLN）和滋养层细胞表面蛋白2（TROP2）是CAR-T疗法治疗乳腺癌非常具有希望的靶点。HER1也称为表皮生长因子受体（EGFR），是HER家族的受体酪氨酸激酶，可调节肿瘤细胞的生长、存活和侵袭，在三阴性乳腺癌中高表达，被认为是治疗的“最佳”靶点。相关研究发现均证实了EGFR作为三阴性乳腺癌治疗靶点的潜力，以及EGFR-CAR-T细胞对EGFR高表达三阴性乳腺癌的前景活性。MSLN也在乳腺癌中过表达，尤其是具有侵袭性表型和不良预后的乳腺癌。研究显示，MSLN-CAR-T细胞在体外特异性杀死MSLN阳性细胞，并能够降低MSLN阳性乳腺癌细胞系衍生的异种移植物的生长。TROP2在肿瘤生长、侵袭和转移中起着重要的作用，在乳腺癌中过表达，特别是三阴性乳腺癌。相关研究表明，TROP2-CAR-T细胞在体外MDA-MB-231细胞系存在下表现出强大的细胞毒性，而基于CD27的TROP2-CAR-T细胞在体内表现出更高的抗肿瘤活性。

已有抗PD-1抗体、肿瘤坏死因子（TNF-α）、转化生长因子-β（TGF-β）信号靶向溶瘤腺病毒与CAR-T细胞疗法联用乳腺癌的案例报道，获得了积极的研究结果。此外，常规疗法也用于CAR的乳腺癌治疗的补充治疗方式，动物实验结果表明，使用奥拉帕利可显著提高EGFR vIII-CAR-T细胞在体内的效力。

基于CAR-NK细胞的乳腺癌免疫治疗临床前研究

EGFR和MSLN也是CAR-NK细胞的潜在治疗靶点。动物实验表明，EGFR-CAR-NK细胞可以在体外有效地触发三阴性乳腺癌细胞裂解，并在体内抑制小鼠的癌细胞系来源和患者来源的异种移植肿瘤。HLA-G是一种免疫检查点蛋白（ICP），在大多数肿瘤细胞中新表达，在逃避免疫攻击中起着关键作用。在体内原位小鼠模型中，HLA-G-CAR-NK细胞显示出有效的细胞溶解作用和减少的异种移植肿瘤生长，同时延长了中位生存期。 

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是晚期HR阳性乳腺癌的首选治疗策略，但耐药治疗效果不够理想，需要有更多优化策略。为了克服耐药表型，有学者提出一种基于NK的分子方法，使用靶向B7-H6的CAR，可有效促进体外耐药癌细胞死亡，为根除难治性恶性实体瘤提供了新思路。动物实验表明，相比于单药治疗，EGFR-CAR-NK-92细胞联合溶瘤单纯疱疹病毒1型（OHSV-1）溶瘤病毒治疗的区域给药方式，可显著延长荷瘤小鼠的体内生存期，为对抗乳腺癌提供了一种具有潜在前景的治疗策略。

基于CAR巨噬细胞的乳腺癌免疫治疗临床前研究

抗血管生成疗法，主要针对血管内皮生长因子受体-2（VEGFR2），并广泛应用于临床，并被认为是广泛的晚期或转移性肿瘤（包括乳腺癌）的主要治疗方法。有学者工程化了一种CAR，通过将巨噬细胞导向肿瘤组织中积累的CC趋化因子受体7型（CCR 7）阳性免疫抑制细胞。CCR 7-CAR-巨噬细胞可通过避免转移和诱导全身抗肿瘤免疫，减少肿瘤生长并延长存活，这表明巨噬细胞诱导的免疫疗法的新靶点。

通讯作者：浙江大学医学院附属第一医院傅佩芬、浙江大学医学院附属第一医院俞天泽，音译（Tianze Yu）

DOI：0.1002/cncr.35096

CDK4/6抑制剂研究进展

一线CDK4/6抑制剂治疗失败后的治疗策略是临床实践中的热点话题。化疗、继续使用另一种CDK4/6抑制剂、其他联合内分泌治疗、ADC药物都是相关策略，但究竟哪种是最优解，目前业内尚未达成共识。

一项真实世界研究纳入了361例接受哌柏西利（palbociclib）联合内分泌治疗（ET）的患者。中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为10.2个月和39.9个月。111例（54.7%）在接受一线治疗联合内分泌治疗病情进展后化疗的患者中位PFS和OS分别为4.9个月和20.0个月，而89例（43.8%）接收内分泌单独治疗的患者中位PFS和OS分别为5.9个月和29.3个月。其中，31例（15.3%）患者接受了阿贝西利（abemaciclib）联合一种新的内分泌治疗，PFS和OS更佳（分别为12.2个月和未达到）。

通讯作者：北京大学肿瘤医院宋国红、北京大学肿瘤医院李惠平

DOI：10.1002/cncr.35174

三阴性乳腺癌临床研究进展

三阴性乳腺癌是备受关注的一种乳腺癌亚型，被称为“最毒乳腺癌”。本期专题特刊中，以下有4项研究值得关注，分别为：

• 1型蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMT）抑制剂引发抗程序性细胞三死亡蛋白1免疫治疗的三阴性乳腺癌（通讯作者：浙江省肿瘤医院王晓稼、中国科学院杭州医学所吴芩；DOI：10.1002/cncr.35142）；

• 肌动蛋白样6A（ACTL6A）可作为预测三阴性乳腺癌预后和新辅助治疗应答的潜在生物标志物[通讯作者：福建医科大学附属协和医院宋传贵、福建医科大学附属协和医院张杰（音译自Jie Zhang）等；DOI：10.1002/cncr.35228]；

• 基于人工智能的三级淋巴结构-肿瘤肉芽肿预测三阴性乳腺癌患者生存率[复旦大学上海肿瘤中心乳腺外科刘静、上海交通大学医学院附属第九人民医院刘英（音译自Ying Liu）、天津医科大学附属肿瘤医院郭晓静；DOI：10.1002/cncr.35261]；

• CDK抑制剂通过影响免疫微环境增强三阴性乳腺癌的PD-1免疫检查点阻断效果（浙江省肿瘤医院王晓稼、浙江省肿瘤医院王邵喜英；DOI：10.1002/cncr.35270）。

乳腺癌筛查风险评估

一项关于中国人群个体化乳腺癌筛查风险评估工具的前瞻性研究显示，风险分层筛查策略有助于准确区分高风险个体和无症状个体，并优先进行癌症筛查。这项研究纳入了70520例中国女性，其中447例被诊断患有癌症（中位随访时间6.43年）。风险预测结果表明，相比于低风险者，高风险者和中风险者的患癌风险分别增加2.17倍和1.62倍。

通讯作者：浙江省肿瘤医院杜灵彬、浙江省肿瘤医院石磊、浙江省肿瘤医院杨晨（音译自Chen Yang）

DOI：10.1002/cncr.35095

小结

近年来，ADC药物（如抗HER2 ADC和trop-2 ADC药物）作为晚期激素受体阳性乳腺癌的补救治疗策略也显示出了良好的疗效，已有多项标志性临床研究结果被发表。如ADC药物治疗HER2低表达乳腺癌的最新进展，各种潜在靶点在ADC药物设计和优化中的作用，为HER2低表达的晚期乳腺癌个体化治疗提供了新的途径。基于CAR的免疫疗法是很具有前途的癌症治疗创新方式，虽然其目前在乳腺癌领域的相关研究尚集中于临床前、临床1期或临床2期，但仍具有很大的治疗潜力。化疗、继续使用另一种CDK4/6抑制剂、其他联合内分泌治疗、ADC药物都是相关策略的探索，为一线CDK4/6抑制剂治疗失败患者提供了新的治疗希望。三阴性乳腺癌、个体化乳腺癌的筛查等也有望获得长足发展。让我们共同期待乳腺癌领域有更多临床新进展，造福广大患者。

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