Leukemia：硼替佐米+ R-HAD治疗R/R MCL的3期研究结果

R-HAD治疗R/R MCL

套细胞淋巴瘤（MCL）的病程差异较大，根据不同风险，5年总生存率（OS）介于<20%到>80%。尽管预后在过去二十年中有了显著改善，但MCL仍无法治愈，复发或难治性(R/R)患者的生存期很短。复发时的治疗选择包括传统化疗，如利妥昔单抗、苯达莫司汀、阿糖胞苷(R-BAC)和靶向治疗（如BTKi）及CAR-T细胞治疗。但缓解期大多较短，首次复发后的中位PFS和OS时间分别为7-25个月和2-3年，尤其是早期复发患者的生存时间更短。

为改善R/R MCL患者预后，欧洲套细胞淋巴瘤网络设计了一项随机III期研究，纳入unfit或之前接受过大剂量化疗序贯自体干细胞移植的患者，在利妥昔单抗联合大剂量阿糖胞苷和地塞米松(R-HAD)基础上，评估加入硼替佐米的疗效和安全性。研究结果近日发表于《Leukemia》。

研究方法&结果

该研究为随机、平行对照、国际多中心、开放标签3期研究，纳入既往治疗1-3线的MCL患者，此外不适合移植后既往接受过移植；如果复发发生于利妥昔单抗末次给药后≥12周或大剂量阿糖胞苷末次给药后≥6个月，则允许入组。计划入组175例。

患者1:1随机进入R-HAD +B组R-HAD组。两个治疗组每隔3周给予R-HAD，共4个周期：利妥昔单抗375 mg/m² IV, d1；阿糖胞苷2000 mg/m²(患者>65岁；既往ASCT的话庁：1000 mg/m²) IV, d2和3；地塞米松40mg PO d1-4。R-HAD+B组给予硼替佐米1.5 mg/m² SC，d1和d4，共4个周期。没有患者接受维持治疗。

改良意向治疗(mITT)人群包括所有确诊为MCL的随机患者，无论实际接受的治疗或进一步违反协议。

患者特征

共128例患者入组，随机分配到R-HAD +B组(n=64)或R-HAD组(n=64)。由于招募率低，随机化过早停止。R-HAD+B组中有1例患者诊断为边缘区淋巴瘤，并排除于初步分析之外(图1)。

mITT患者的中位年龄为70岁。两组的基线特征相当平衡(表1)。

缓解率

诱导结束时，R-HAD + B组38例(63%)患者和R-HAD组29例(45%)患者达到总体缓解(ORR；p=0.049，表2)。诱导后R-HAD +B组3例患者未分期。R-HAD +B组达到CR/CRu的患者高于R-HAD组(42% vs. 19%，p=0.0062)，分别有22% (n=14)和30% (n=19)的患者在两个周期后仅达到SD，其中11例和6例患者停止治疗。所有PD患者在两个周期后(R-HAD +B组n=4, R-HAD组n=13)停止研究治疗。

总的来说，R-HAD + B组和R-HAD组分别有68%和55%的患者接受了完整的4个周期的免疫化疗。

至事件结局

mITT患者中位随访41个月时，R-HAD + B组的中位至治疗失败时间（TTF）(12.0个月)长于R-HAD组(2.6个月)（HR=0.68，p=0.045）。在107个治疗失败事件(R-HAD + B组51个，R-HAD组56个)和5%的显著性水平下，估计检测这种风险比的事后功率仅为51.3%。

截止日期之后进行了计划外的数据更新，记录R-HAD + B组治疗失败的另一个事件，所有后续分析均使用此最终数据集进行。该事件导致MIPI校正的HR (aHR)为0.69；中位TTF 12 vs.2.6个月，p=0.089)。在符合方案分析中发现，R-HAD + B的治疗效果略大，R-HAD + B组的中位TTF为13.0个月，而R-HAD组为2.6个月(aHR=0.61，图2a, b)。

R-HAD +B组的PFS在数值上长于R-HAD组(中位15.4个月vs. 9.2个月，aHR=0.75，图3a)。在符合方案分析中，R-HAD +B的治疗效果具有统计学意义(中位PFS 16.3 vs. 7.4个月，aHR=0.56，图3a, B)。

在缓解患者中，R-HAD+B组和R-HAD组的中位缓解持续时间（DOR）分别为20.7个月和13.5个月(aHR=0.74)。首次复发时接受治疗的患者DOR (R-HAD+B组中位23.2个月和R-HAD组19.3个月;P=0.57)长于晚期复发(中位9.2和4.7个月；P=0.79)，但两组间差异无统计学意义。

R-HAD + B组的12例患者和R-HAD组的19例患者接受了下次治疗(12个月的概率:18% vs 28%；24个月概率:20% vs. 32%；p=0.17)。

R-HAD+B组与R-HAD组的OS无差异(中位数30.7 vs 35.0个月，aHR=1.04，图3c)。

亚组分析

>65岁的老年患者亚组中，R-HAD+B组较R-HAD组TTF延长(中位12.8个月vs. 2.5个月，aHR=0.48；年龄>65岁/18-65岁的相互作用p=0.0097)，既往未接受过大剂量阿糖胞苷治疗的患者也较长(中位16.0 vs. 2.2个月，aHR=0.64，p=0.20)，以及既往未接受过ASCT的患者(中位12.7 vs. 2.2个月，aHR=0.52，p=0.026，图4)。

毒性

大多数患者(R-HAD组98%，R-HAD+B组100%)在治疗期间至少经历一次不良事件(1-4级)。血液学毒性是两组中最常见的不良事件，而R-HAD+B组的3-4级血小板减少(76% vs 62%)、中性粒细胞减少(65% vs 49%)、白细胞减少(57% vs 38%)和淋巴细胞减少(56% vs 37%)发生率略高于R-HAD组(表3)。R-HAD+B和R-HAD组分别有17次和6次需要减量，多与阿糖胞苷有关。在R-HAD+B组，毒性相关剂量减少中12例与阿糖胞苷相关、7例与硼替佐米相关。未报告治疗相关死亡原因。R-HAD+B组5例患者和R-HAD组4例患者在研究治疗后未接受进一步治疗而死亡：在R-HAD+B组中，2例患者死于疾病进展，2例死于继发性恶性肿瘤(1例胶质瘤和1例癌)，1例失访，死亡原因不明；在R-HAD组，3例患者死于疾病进展，1例患者死于先前存在的小细胞肺癌。在接受后续淋巴瘤治疗后死亡的61例患者中，大多数(n=37)死于淋巴瘤进展。

总结

该3期研究计划入组175例患者，最终入组128例，随机分为R-HAD+B组(n=64)或R-HAD组(n=64)。中位TTF为12个月vs. 2.6个月(p=0.045, MIPI校正HR=0.69)。总缓解率和完全缓解率分别为63% vs 45% (p=0.049)和42% vs 19% (p=0.0062)。>65岁(aHR=0.48)和无ASCT史(aHR=0.52)的亚组患者治疗效果显著。毒性主要是血液学毒性，可归因于化疗骨干。≥3级白细胞减少症和淋巴细胞减少症在R-HAD + B组中更为常见，两组严重感染无差异。硼替佐米联合化疗对R/R MCL有效，应进一步评估，特别是如果不能选择BTK抑制剂治疗（因为现在很多BTK抑制剂已经纳入一线治疗）。

参考文献

Fischer L, et al. The addition of bortezomib to rituximab, high-dose cytarabine and dexamethasone in relapsed or refractory mantle cell lymphoma—a randomized, open-label phase III trial of the European mantle cell lymphoma network.Leukemia . 2024 Apr 27. doi: 10.1038/s41375-024-02254-2.