【Haematologica】淋巴结外周T细胞淋巴瘤的治疗：过去、现在和将来

淋巴结外周T细胞淋巴瘤

外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL) 包括超过30种不同的亚型，尽管在破译基础生物学和治疗进展方面取得了重大进展，但在疾病理解和临床情景方面仍存在较大差距，最佳实践仍存在争议。以CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）为基础的化疗仍是“标准”治疗， CHP（环磷酰胺、多柔比星、泼尼松）联合维布妥昔单抗（BV）则代表CD30⁺ PTCL的新治疗模式。除 CHP-BV 外，大多数研究集中于在 CHOP 中加入一种新药（即CHOP+X），也正在针对特定亚型开发合理的联合治疗或以基础生物学为指导；淋巴结 PTCL的治疗已进入更个性化治疗的时代。

《Haematologica》近日发表的一篇综述回顾了CHOP和移植治疗淋巴结 PTCL 的历史，强调一线和复发/难治性 (R/R) 环境中的新治疗进展以及更“个性化”治疗方法的前景。现翻译全文供参考，水平有限敬请谅解。

外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL) 包括超过30种不同的亚型，尽管它们均衍生于胸腺后 T 细胞或 NK 细胞，但不同亚型的疾病生物学和基因组特征差异很大。在西方人群中，淋巴结 PTCL 是临床实践中最常遇到的亚型，约占西方人群所有 PTCL 的60%，包括PTCL 非特指型(NOS)、间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) 和滤泡性辅助性 T 细胞淋巴瘤等。滤泡性辅助 T 细胞淋巴瘤（follicular helper T-cell lymphoma）在 WHO-HAEM5 中称为淋巴结滤泡性 T 辅助淋巴瘤，包括三个淋巴瘤家族，即血管免疫母细胞型（血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤 [AITL]）、NOS型和滤泡型，而 ICC 则描述为滤泡性辅助 T 细胞淋巴瘤，包括有3种亚型（血管免疫母细胞型、滤泡型和NOS）；它们统称为TFHL。

尽管在破译基础生物学和治疗进展方面取得了重大进展，但在疾病理解和临床情景方面仍存在较大差距，最佳实践仍存在争议。以CHOP为基础的化疗仍是“标准”治疗， CHP联合维布妥昔单抗（BV）则代表CD30⁺ PTCL的新治疗模式，尽管其在非间变性大细胞淋巴瘤中的获益不确定。鉴于复发风险较高，除 ALK 阳性ALCL外，淋巴结PTCL均考虑自体干细胞移植巩固。

除 CHP-BV 外，大多数研究集中于在 CHOP 中加入一种新药（即CHOP+X）。然而，尽管部分新型联合方案的完全缓解率较高，这些方案仍在一线治疗中进行探索，此外滤泡性辅助性 T 细胞淋巴瘤中具有特殊原理，其对表观遗传修饰治疗明显敏感。这在复发性/难治性环境中得到了很好的例证，正在针对特定亚型开发合理的联合治疗或以基础生物学为指导。综上所述，淋巴结 PTCL的治疗已进入更个性化治疗的时代。

PTCL中CHOP的起源及预后因素的影响

30年前具有里程碑意义的SWOG III 期研究确立了 CHOP 方案作为所有侵袭性淋巴瘤的标准联合化疗。该研究是在诊断基于工作分型（Working Formulation，1982年提出的非霍奇金淋巴瘤分型系统）时开展，并且是在整合常规免疫表型之前开展，但也采用 CHOP 治疗PTCL。多个大型回顾性研究发现大多数主要接受蒽环类药物化疗的 PTCL 患者预后不佳，包括亚特异性结果（表1）。值得注意的是，关于新亚型原发性淋巴结EBV⁺ T/NK细胞淋巴瘤的信息有限，但其预后似乎劣于PTCL-NOS。在这些报道中，鉴于最近才得以识别，原发性淋巴结EBV⁺ T/NK细胞淋巴瘤和除 AITL 以外的 TFHL合并进入PTCL-NOS 亚组。值得注意的是，国际预后指数 (IPI) 可有效地将 PTCL-NOS 和 ALCL 患者分为风险组，但考虑到大多数AITL患者属于高危类别导致其价值有限。总体而言，ALK⁺ ALCL患者预后更佳，但在一定程度上是由于诊断时年龄较小，重要的是，IPI评分较高的患者预后较差，与其他 PTCL 亚型患者并无不同（IPI评分≥3；5年无进展生存率[PFS] 23-54%；5年总生存率[OS] 23-62%）。ALK⁻ ALCL的预后也更好，且在更大系列和中心病理学审查中更明显（其可能被误诊CD30⁺ PTCL-NOS）。ALK⁻ ALC的预后也可能受到 DUSP22 重排和/或 P63 重排患者比例的影响。TP53突变与接受 CHOP 或 CHOP 样化疗患者的 PFS 较差相关，大约三分之一的ALK⁻ ALCL和 PTCL-NOS 患者携带。总体而言，PTCL的长期随访很重要，因为在24个月时存活且无事件的患者中，淋巴结 PTCL 的5年后续复发风险仍为23%，而既往弥漫性大 B 细胞淋巴瘤研究中仅为7%。

关于蒽环类药物是否对治愈至关重要，尤其是在 PTCL-NOS 和 AITL 中，一直存在争议，导致研究探索了替代联合方案。NCRI淋巴瘤临床研究组在一项随机 II 期研究 (CHEMO-T) 中比较了 CHOP 与GEM-P（吉西他滨、甲强龙、顺铂），但结果相似，2年 PFS 分别为37%与38%(P=0.82)，2年 OS 分别为51%与64%(P=0.31)。尽管是探索性分析，但发现PTCL-NOS（以及肠病相关 T 细胞淋巴瘤）患者的 CHOP 结局显著更好（比值比 [OR]=0.036；P=0.012）。而AITL中两治疗组的结局相似 (OR=0.69；P=0.578)。SWOG PEGS（顺铂、依托泊苷、吉西他滨、甲强龙）方案的建立是在使用非多药耐药-1/渗透性糖蛋白 (MDR-1/P-gp) 流出的药物的前提下，但结果令人失望，2年 PFS 仅为12%，也可能反映出方案中不存在环磷酰胺。尽管数据非常有限，但CHOP在原发性淋巴结EBV⁺ T/NK细胞淋巴瘤中似乎疗效不佳，可能结外 NK/T 细胞淋巴瘤中使用的方案在该疾病中更合适，但需要进一步研究。综上所述，CHOP似乎在 ALCL 中最重要，在 PTCL-NOS 中不同程度有效（尤其是考虑到疾病异质性），但在 AITL 中的确定性较低；关于 CHOP 治疗其他 TFHL 亚型结局的数据有限。

在 PTCL 的一线治疗中也探索了更强化的方案，包括整合依托泊苷，并首先在前瞻性德国高级别非霍奇金淋巴瘤研究组 (DSHNHL) 研究（现称德国淋巴瘤联盟 [GLA]）的PTCL患者的回顾性分析中进行了评价。在接受依托泊苷联合一线 CHOP/CHOP 样方案的年轻（≤60岁）、低危（乳酸脱氢酶水平正常）患者中无事件生存期改善；但ALK⁺ ALCL的获益最明显（3年无事件生存期：91% vs. 57%；P=0.01），而其他淋巴结 PTCL 亚型中仅观察到趋势（3年无事件生存率：61% vs. 48.3%；P=0.057）。然而结果未转化为 OS 获益，此外这是一项未校正的分析。其他研究也支持 CHOP 加依托泊苷 (CHOEP) 与单纯 CHOP相比改善结局，特别是在ALK⁺ ALCL中，但这也是从一线BV-CHP 中获益最大的亚组（下文详述）。CHOEP 的结果在其他淋巴结 PTCL 中更混杂，例如在荷兰癌症登记研究 (NCR) 中，校正 IPI 评分和 auto-SCT 的使用后，在多变量分析中 CHOEP 与 CHOP 相比没有 OS 获益。综上所述，在特定的患者中，CHOEP仍可认为是一种化疗替代方案，但考虑到额外的毒性和缺乏明确的获益证据，应避免用于老年患者。

PTCL中的一线随机研究

最早的 III 期随机对照研究是由 GOELAMS开展，在新诊断 PTCL 患者（包括 ALCL 患者，但ALK状态不明）中比较剂量强化方案，即VIP 强化ABVD（依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂；多柔比星、博来霉素、长春碱、decarbazine）与CHOP，ALCL几乎占入组患者的一半 (42/86)。2年无事件生存率无差异，所有患者为45%。

迄今为止，淋巴结 PTCL 治疗中最显著的进展是 BV 对 ALCL 的影响。BV最初开发并获批用于 R/R经典型霍奇金淋巴瘤和系统性ALCL（见下文）。一项 I 期研究确定了 CHP-BV 在CD30⁺ PTCL中的安全性和前景（n=26，[ALCL n=19]：5年PFS 52%，5年OS 80%），由于与 BV 重叠的周围神经病变而省略了长春新碱。随后的实践变化、双盲、双模拟、随机 III 期 ECHELON-2 研究纳入552例新诊断CD30⁺ PTCL（CD30≥10%；ALK⁺ ALCL需IPI评分≥2），证明 BV-CHP 与 CHOP 相比可改善PFS（3年：57.1% vs. 44.4%；P<0.011）和OS（3年：76.8% vs. 69.1%；P=0.024）。在5年更新中维持优势（5年PFS 51.4% vs. 43%；P=0.0077和5年OS 70.1% vs. 61%；P=0.042）；ALCL的获益最显著（5年PFS 60.6% vs. 48.4%；P=0.0009，5年OS 75.8% vs. 68.7%；P=0.053）。作为监管要求，本研究有足够的效力评价ALCL，非 ALCL 亚型代表不足 (AITL n=54，PTCL-NOS n=72)；因此AITL和 PTCL-NOS 的统计学对比是计划外的，效力不足，但由于置信区间均超过1，因此 BV-CHP 的获益仍不确定。这也导致 BV-CHP 的监管批准存在差异，FDA批准CD30⁺ PTCL，加拿大卫生部仅批准其用于 ALCL 和CD30⁺ PTCL-NOS或AITL，而在欧洲和英国BV-CHP仅批准用于ALCL。

针对ECHELON-2研究可发表一些额外评论。本研究仅限于 CD30≥10%的患者，但监管批准未规定 CD30 临界值。正在CD30⁺ (<10%)PTCL患者中开展一项单独的 II 期研究 (NCT04569032)。以往在 R/R PTCL 中的研究未显示 CD30 表达与 BV 响应有良好相关性，这可能反映出免疫组化检测的不敏感性或更广泛的（靶向微环境）作用机制。此外无法获得ALK^– ALCL中 DUSP22 和 P63 重排的信息，其可能对预后产生影响。部分人还探讨 CHOP 是否是适当的对照药物。作者认为，尽管 CHOEP 是 PTCL 的一种选择，但在缺乏随机对照研究的情况下，它尚未取代 CHOP 成为首选的标准治疗。使用 CHOEP 的最强回顾性数据是ALK⁺ ALCL的数据，但这也是 ECHELON-2 中 CHP-BV 结局极佳的组，5年 PFS 为87% vs 67%(P=0.0372)，尽管ECHELON-2仅限于 IPI 评分≥2的患者。ECHELON-2 中ALK^– ALCL的结局也更有利，尽管仍有改善空间（5年PFS 49% vs. 39%；P=0.0054）。一项单独的 II 期研究在包括 ALCL 在内的CD30⁺ PTCL中探索了CHEP-BV（环磷酰胺、多柔比星、依托泊苷、泼尼松联合BV），结果令人鼓舞（客观缓解率[ORR]91%，完全缓解率[CR 80%]），但在常规粒细胞集落刺激因子支持下发热性中性粒细胞减少的发生率仍高达21%。考虑到依托泊苷对血脑屏障的额外渗透（而BV似乎不会），因此在极高危、年轻 ALCL 患者，尤其是中枢神经系统风险升高的患者（例如高乳酸脱氢酶、累及多个结外部位），可考虑该方案。

Romidepsin和alemtuzumab联合 CHOP/CHOP 样治疗也在 III 期研究中进行评价。Romidepsin是一种选择性组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂，在R/R PTCL（见下文）的 II 期研究中表现出一定疗效，最终导致在初治PTCL 患者（排除ALK⁺ ALCL）中开展一项评价Romidepsin+ CHOP(Ro-CHOP) 对比 CHOP 的 III 期LYSA研究。添加Romidepsin未转化为意向治疗人群的 PFS 改善 (P=0.096)，并增加毒性。阴性结果导致Romidepsin在美国和加拿大的 R/R 治疗中被除名（见下文）。Alemtuzumab是一种抗 CD52 人源化单克隆抗体。CD52 抗原是一种在淋巴细胞和单核细胞上表达的糖基磷脂酰肌醇连接糖蛋白，在 PTCL 中有不同程度的表达。北欧和 DSHNHL/GLA 组合作的平行 III 期研究评估了Alemtuzumab (A)和CHOP-14 (或CHOEP-14)对比CHOP-14(或CHOEP-14)，纳入新诊断的 PTCL年轻患者（CHOEP-14，18-65岁；ACT-1研究；将 auto-SCT 纳入两个治疗组）和老年患者（CHOP-14，>65岁；ACT-2研究）。在 ACT-2 中，A-CHOP组和 CHOP 组的3年无事件生存率分别为27%和24%(P=0.248)，试验组与显著毒性相关。在 ACT-1 研究中也未观察到 A-CHOP 的获益（3年无事件生存期：A-CHOP 35% vs. 26%）。

自体移植巩固在淋巴结PTCL一线治疗中的作用：证据强度如何？

由于 PTCL 的高复发率，在首次缓解时通常考虑使用auto-SCT。然而在缺乏随机对照研究的情况下，目前缺乏共识，因此指南以及临床实践各不相同。上述随机研究也强调了这一点，在ECHELON-2（设盲）研究中，研究者酌情决定使用自体SCT巩固，在 Ro-CHOP 研究中不允许使用，而ACT-1 研究中则整合入年轻患者的两个治疗组。总体而言，对比不同研究极具调整，因为它们纳入不同亚型、导致移植的缓解不同，也包括在“意向移植”人群中分析或从自体 SCT 的角度（后者通常包括无应答者）（表2）。

评价自体 SCT 巩固的最大前瞻性研究由北欧淋巴瘤组进行(NLG-T-01)，该研究在24家中心入组115例新诊断PTCL（不包括ALK⁺ ALCL）患者。患者接受 CHOEP 或CHOP-14（>60岁），70%继续接受auto-SCT。中位随访5年，5年 PFS 和 OS 分别为44%和51%。由于自体 SCT 的不确定性，GLA和 LYSA 研究组开展了一项 III 期研究，在4个疗程 CHOEP 和1个疗程DHAP（地塞米松、高剂量阿糖胞苷、顺铂）治疗后，在新诊断低危 PTCL 患者中比较了自体 SCT与异基因(allo)-SCT巩固；但该研究由于无效而提前停止。最终总移植率为65%，alloSCT组的3年无事件生存率为43%，auto-SCT组为38%。值得注意的是，自体 SCT 组的3年累积复发率为40%，alloSCT 组为0%，支持移植物抗淋巴瘤效应；但alloSCT 组的非复发死亡率显著较高（3年23% vs 0%），从而抵消了总体获益。

回顾性研究关于自体 SCT 巩固的获益结果矛盾（表2）。LYSA 组在淋巴结 PTCL 患者 (n=269) 的意向治疗人群中进行了 auto-SCT 的倾向性评分匹配分析，在多变量分析中未发现 auto-SCT 的 PFS 或 OS 获益。而NCR发现淋巴结 PTCL 患者（不包括ALK⁺ ALCL）的 OS 改善，该研究纳入近期患者，此时自体 SCT 更常规应用。此外，在对2014-2018年间接受 CHOP 或 CHOEP 的患者进行的多变量分析中，非ALK⁺ ALCL亚型患者省略auto-SCT的初始治疗与死亡风险较高相关；由于该分析未校正缓解，因此仅在 CR 患者中进行了单独的9个月界标分析和敏感性分析，也证实了 auto-SCT 组的 OS 改善。考虑到回顾性研究中部分缓解的解释和定义的变异性，部分研究仅在治疗结束时 CR 患者中评价了 auto-SCT 的作用，结果也不一致（表2）。以相似的方式，对入组 ECHELON-2 研究的 BV-CHP 后达到 CR 的患者进行亚组分析，证实巩固 SCT 改善PFS（自体SCT n=36；异基因SCT n=2）（5年PFS：65.3% vs. 46.4%，风险比 [HR]=0.36），但在 CHOP 组中未观察到 SCT 的相似获益（表2）。

最近启动的 TRANSCRIPT 研究将阐述 auto-SCT 在诱导治疗后 CR 的淋巴结PTCL（不包括ALK⁺ ALCL）患者中的作用 (NCT05444712)。尽管数据有限，自体 SCT 巩固仍应是一线治疗的考虑策略，但是否应仅在 CR 患者中进行自体 SCT的指南存在差异。需要进一步研究（最理想情况下是根据亚型），以确定可省略自体 SCT 的低危患者，或者反过来说，确定是否存在识别 auto-SCT 无效病例的分子标志物，如 P53 或 DNMT3A 突变。

乳房假体相关间变性大细胞淋巴瘤

在1997年最初描述后，乳房假体相关 (BIA) 间变性大细胞淋巴瘤在修订版第4版 WHO 分类 (WHO-HAEM4R) 中定义为临时亚型，并被 ICC 和 WHO-HAEM5 升级为不同亚型。尽管不是“淋巴结”PTCL，但考虑到其主要是结外位置，此处将其与系统性 ALCL 区分开描述，因为检查、治疗和预后不同。

BIA-ALCL 的风险仅与糙面假体相关，从植入到发生 ALCL 的时间为7-11年。报道中的总体风险各不相同，但可能在1:1000至1:10000之间。假体周围积液是最常见的表现，85%的患者1期疾病局限于血清肿±包膜。积液（最好是大量积液）应进行细胞学检查，并进行细胞块制备和流式细胞术分析（包括CD30）。术前应进行正电子断层扫描，因为术后炎症变化可能使解释变得复杂。

主要的治疗方法是取出假体和整块完整囊切除（en-bloc complete capsulectomy），如果使用糙面假体，则进行双侧取出。1期患者完全手术切除的5年疾病特异性生存率为95%，对于2期疾病患者，指导建议的数据有限。手术应包括切除肿块和采样/切除可疑淋巴结。对于不完全切除，可考虑放疗，在极少数情况下给予辅助BV，尽管缺乏支持该方法的数据。尽管 BIA-ALCL 患者未被纳入ECHELON-2，但 BV-CHP 适用于患有乳腺和淋巴结以外疾病或淋巴结受累的患者。

复发性/难治性PTCL的治疗选择和个性化治疗的前景

尽管一线治疗取得进展，但仍有很大比例的 PTCL 患者发生淋巴瘤复发或原发难治。唯一确定的治愈性治疗是SCT，尽管单纯全身治疗后确实观察到罕见的长期缓解，这在某些情况下可能反映出更惰性的疾病生物学。

随着基因组技术的出现，人们对基础疾病生物学有了更多的了解，也有助于为治疗提供信息。这在 TFHL 中得到了最好的显示，TFHL的典型特征是表观遗传修饰因子的复发性突变，越来越多的证据表明对广泛的药物敏感（表3-5，下文详述）。在一部分 ALCL 和其他更罕见的 PTCL 亚型中，有证据表明 JAK/STAT 通路激活，导致最近使用 JAK 抑制剂进行试验。尽管 PTCL-NOS 的研究阐明了 GATA3 和 TBX21 分子亚型，但如何告知治疗决策仍不清楚。在此回顾了 R/R 淋巴结 PTCL 的总体管理，并强调了生物学指导治疗选择的情况。

移植还是不移植？

历史上R/R PTCL患者的预后较差，未接受移植的患者中首次复发/进展后的中位 OS 通常 <6个月。因此，第一个治疗决策是患者是否适合移植。SCT 仅限于fit（通常是年轻）化疗敏感患者，随着现代新疗法纲要的扩展，该术语应应重新定义为“全身性治疗敏感”，新药也可作为 SCT 的有效桥接。

前瞻性国际 T 细胞项目收集了633例复发 (n=197) 或难治性 (n=436)PTCL患者的数据，包括意向移植的患者；所有患者的中位 OS 仍仅约为6个月，3年 OS 为23%。总体而言，仅99例患者 (16%) （未指明类型）接受SCT作为挽救治疗的一部分，该组的3年 OS 为48%，优于PR或 CR 且未接受移植的患者（30%）。在接受“意向移植”治疗的患者中，数据更有限，尤其是接受 auto-SCT 的患者。两项回顾性、单机构研究评价了复发/进展点的结局，旨在纳入SCT，表明 autoSCT 的治愈率为20-35%，而难治性患者的结局不佳。

除 ALCL 外，大多数证据支持 alloSCT 用于复发性尤其是难治性PTCL。国际骨髓移植研究中心 (CIBMTR) 评价了1996年至2006年至2018年间接受 SCT 的241例 PTCL 患者的结局，将分析限定于首次 CR 的患者，自体 SCT 的结局优于allo-SCT（3年 OS 分别为62%和33%；P=0.0088），移植相关死亡率较低（5%和32%；P=0.0088），但 PFS 和复发/进展率相似。本研究主要驱动因素为，复发背景下接受自体 SCT获益最大的 ALCL 患者（3年PFS 53%，3年OS 65%）比例较高，而PTCL-NOS的3年PFS 29%、3年OS 42%，但研究未报告 ALK 状态的特定结局。只有6例 AITL 患者接受auto-SCT，限制了对该组的评价。此外难治性患者的比例未指定亚型，这一因素也强烈影响了 auto-SCT 实用性的信息。

很多研究强调了 allo-SCT 的良好结局，尤其是在 R/R AITL 患者中，包括欧洲血液和骨髓移植学会 (EBMT) 和 CIBMTR 的合并回顾性登记研究，评价了1942例 PTCL 患者（AITL、PTCL-NOS、ALCL），2008年至2018年间接受allo-SCT，主要为 R/R (70%)。总体的3年 PFS 为50%，3年 OS 为60%，突出了现代治疗的更好结局。此外，使用 PTCL-NOS 作为参照组，AITL 的淋巴瘤复发风险降低 (P<0.001)，突出了对移植物抗淋巴瘤效应的独特敏感性，该结果与其他研究一致；而ALCL 的复发风险增加 (HR=1.3，P=0.01)。CR患者的结局优于部分缓解或耐药患者（3年 PFS 分别为57% vs. 47%vs. 36%；P<0.0001），在多变量分析中缓解仍然显著。尽管应努力达到更深缓解，但考虑到1/3仍可治愈，即使不符合部分缓解标准，也不应否定患者接受allo-SCT。单倍体 SCT 和相合供者移植后的结果相当，与非清髓性预处理相比，使用强化预处理似乎并无优势。总体而言，研究表明，如果一线未移植，复发性 ALCL可以考虑使用auto-SCT，但 allo-SCT 更有利于AITL，PTCL-NOS患者应接受alloSCT。除部分ALK⁺ ALCL病例外，难治性疾病患者首选 allo-SCT。

TFHL的特征景观支持来自基础克隆造血的多步骤过程（见文章Pathobiology of nodal peripheral T-cell lymphomas: current understanding and future directions的图4）。代表 TFHL 的 TET2 和 DNMT3A 突变在克隆造血中也很常见。最近一项使用骨髓样本以及流式分选骨髓和外周血样本的研究支持克隆性造血在 AITL 中普遍存在的发现，并表明携带相同 TET2 和 DNMT3A 突变的祖细胞可分化为 AITL 和骨髓肿瘤。由于数据仍然有限，仍不清楚克隆性造血的存在是否会影响治疗选择。但如果可用，理想情况下应进行克隆造血检测，因为其可告知在老年患者中使用auto-SCT，以及在某些情况下是否首选allo-SCT，以及随访监测。

适合移植的复发/难治性PTCL患者的首选挽救性化疗是否存在？

目前尚无 R/R PTCL 患者的标准一线挽救治疗，极少数研究专门针对PTCL。加拿大癌症研究组 III 期 LY.12 的亚组分析纳入R/R 侵袭性淋巴瘤，包括PTCL(n=59)，比较了auto-SCT 前GDP（吉西他滨、地塞米松、顺铂）和 DHAP 挽救性化疗，证明 GDP 的 ORR 为36%（侵袭性 B 细胞淋巴瘤为46%；P=0.12），与 DHAP 相似。该人群的风险较高，大多数患者患有难治性疾病 (41%) 或在1年内复发 (37%)，可能导致总体缓解率较低，与研究组无关。ICE（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）化疗也经常使用，但尚无在 PTCL 中开展的比较研究。鉴于化疗难治性疾病的高频率，新药越来越多地被用作移植的桥接，概述如下。

复发/难治性PTCL患者中的新药治疗

过去十年中开始进行新的治疗研究，特别是在R/R PTCL和特定亚型中，除 BV 外大多数是单臂 II 期研究。研究药物的范围很广，但批准的药物非常少（表3）。

普拉曲沙是一种叶酸类似物代谢抑制剂，可竞争性抑制二氢叶酸还原酶，是第一个在 PTCL 中研究的新药，因为早期研究显示PTCL（包括皮肤 T 细胞淋巴瘤）的敏感性优于 B 细胞淋巴瘤。PROPEL 研究评价了115例 R/R PTCL 患者，所有患者的 ORR 为29%(11%CR)，中位 PFS 为3.5个月，中位缓解持续时间为10.1个月（表3）。AITL 的缓解率明显较低 (8%)。随后的研究探索了不同的递增给药方案和使用亚叶酸减轻粘膜炎（“哥伦比亚方案”），其改善了耐受性并似乎维持了疗效。

BV开发用于霍奇金淋巴瘤和ALCL。系统性 ALCL 的 II 期注册研究纳入以蒽环类药物为基础的一线治疗失败后的患者；疗效显著，ORR为86%，CR率为57%。中位 PFS 和中位缓解持续时间分别为13.3个月和12.6个月（表3）。5年随访PFS为39%，总体而言，在无移植的情况下，单药 BV 后14%的患者保持CR，表明在少数患者中可能治愈（表3）。另一项研究在 R/R 非ALCL CD30⁺ PTCL中评价了BV，证实其疗效，整个队列 (n=34) 的 ORR 为41%，AITL为54%，但缓解持续时间较短（所有患者均为7.6个月）。尽管尚未获批，但它仍然是R/R CD30⁺ PTCL的一种选择，尤其是在资金可用的情况下可作为 SCT 的桥接。最近，基于稳健的 CR 率 (81%)，FDA批准 ALK 抑制剂克唑替尼用于治疗21岁以下的ALK⁺ ALCL患者（表3）。

Alisertib 是一种极光 A 激酶抑制剂，在入组血液恶性肿瘤 I期研究的8例 PTCL 患者中 ORR 为50%。这项研究之后为 Lumiere 研究，第一项在 R/R PTCL 中开展的随机 III 期研究，比较 alisertib 与研究者选择的治疗（普拉曲沙、romidepsin、吉西他滨）（表4）。未显示 alisertib 的优效性（ORR 33%[alisertib]vs. 45%[对照药物]；中位 PFS 分别为3.8个月vs. 3.5个月）。该研究表明III期研究是可能的，但也强调了疾病异质性的挑战。CCR4 在30-40%的 PTCL 病例中表达，并与 PTCL-NOS 的 GATA3 亚型有关。Mogamulizumab 是一种 CCR4 单克隆抗体，在日本的一项 II 期研究中探索了其在R/R CCR4⁺淋巴结 PTCL 中的作用。在29例患者中，ORR为34%，CR为17%；中位 PFS 为3个月（表3）。

滤泡性辅助T细胞淋巴瘤的表观遗传学治疗和个性化治疗

表观遗传学可反映在没有 DNA 序列变化的情况下基因表达的变化，包括组蛋白修饰、DNA甲基化、非编码 RNA 效应和染色质重组。HDAC 活性异常可影响基因表达，抑癌基因表观遗传沉默，癌基因激活。异常的表观遗传学改变在 TFHL 的发病机制中起作用，包括TET2、DNMT3A和 IDH2^R17在内的表观遗传学修饰基因的复发性突变以及疾病特异性 RhoA^G17V突变表征TFHL，这些淋巴瘤对表观遗传治疗的反应更好，显示缓解率远高于所有 PTCL 合并的缓解率（表3和4）。在36%的 PTCL-NOS 中报告组蛋白修饰基因突变，与较差的 PFS 相关，但也定义了对 HDAC 抑制剂齐西达本胺缓解率增加的亚组，表明可能有更大范围的患者可从更个性化的治疗中获益。

Romidepsin是首个获批用于 R/R PTCL 的 HDAC 抑制剂，ORR为25%(CR 15%)（表3）。尽管缓解不常见，总体中位 PFS 仅为3个月，但部分患者缓解明显持久，中位持续时间为28个月，随访时间更长。此外，4/27例 (15%) 入组 AITL 的患者在进入研究后3年内仍保持CR。但2021年其PTCL 适应症从美国市场撤回，最近加拿大也紧随其后，因为在一线治疗中评价 Ro-CHOP 的 III 期研究结果为阴性。Belinostat 是一种异羟肟酸衍生的泛 HDAC 抑制剂，西达本胺是唯一的口服 I/II 类 HDAC 抑制剂，分别在美国和中国获批，与Romidepsin的疗效相似，在 AITL 中的 ORR 也更高（Belinostat的 ORR 为46%；西达本胺为50%）（表3）。一项比较 HDAC 抑制剂治疗 TFHL 与 PTCL-NOS 疗效的回顾性多中心研究证实前者缓解率更高（TFHL的 ORR 和 CR 分别为56.5%和28.9%，PTCL-NOS的 ORR 和 CR 分别为19.6和9.4%%；P=0.0035），且上述“典型”AITL突变PTCL 的缓解率也更高。

除 HDAC 抑制剂外，其他表观遗传疗法也在 TFHL 中产生高缓解率（表4）。口服阿扎胞苷 (CC486) 是一种去甲基化药物，可抑制 DNA 甲基转移酶，首次在一项回顾性研究中对12例 R/R AITL 患者进行了评价，其中5例并发髓系肿瘤；结果ORR为75%，CR率为50%，中位 PFS 为15个月。ORACLE III 期研究 (NCT03593018) 在 TFH 中比较了口服阿扎胞苷 (n=42) 与研究者选择的治疗 (n=44)（Romidepsin n=4，吉西他滨n=24，苯达莫司汀n=16）。中位 PFS 有利于阿扎胞苷（5.6个月vs. 2.8个月；P=0.042），但未达到预先规定的显著性水平P<0.025，表明该研究的效力可能不足。有趣的是，尽管 PFS 有利，但阿扎胞苷组的 ORR 和 CR 率较低（分别为33%和12%，而研究者选择的治疗组分别为43%和23%），更大比例的患者可能以疾病稳定作为最佳缓解，此外OS 也更有利（中位 OS 分别为18.4和10.3个月；HR=0.56）。日本的一项正在进行的 III 期研究正在比较口服阿扎胞苷与研究者选择的 R/R AITL 治疗（Romidepsin或吉西他滨），但结果尚未报告 (NCT03703375)。

Valemetostat 是 zeste 同源物（EZH2和EZH1）增强子的强效、选择性双重抑制剂，可刺激促凋亡和肿瘤抑制基因的表达。一项 I 期剂量递增研究报告的 ORR 为55.6%(24%CR)，AITL为70.6%（表4）。II 期 VALENTINE-PTCL01 研究 (NCT04703192) 已完成招募，但尚未报告结果。

有新的证据支持将表观遗传治疗整合到 TFHL 的一线治疗中。对入组 LYSA Ro-CHOP 研究的 TFHL 患者进行的计划外亚组分析显示，与 CHOP 相比，Ro-CHOP具有 PFS 获益 (P=0.046)（表5）。在23例患者的 I 期研究中评价了Belinostat-CHOP，AITL为主要亚型 (n=10，43%)；ORR为86%，CR率为57%。在vorinostat -CHOP 的 I 期研究中，所有可评价患者 (n=12) 均达到CR，为这类方案提供了额外的支持。其他几项进行中的研究正在一线治疗中整合西达本胺。

一项 II 期研究在20例新诊断 PTCL 患者中评价口服阿扎胞苷 (CC-486) +CHOP，其中81%为TFHL；给予阿扎胞苷作为“预激”，以增强化疗增敏作用并加深缓解。ORR 和 CR 率为75%，在 TFHL 中均升高至88%。总体而言，半数患者接受自体SCT巩固，中位随访时间为21个月，所有患者的2年 PFS 为65.8%，TFHL患者为69.2%。TET2突变的存在与更有利的 PFS 相关 (P=0.014)，而在 DNMT3A 突变的患者中观察到 PFS 较差的趋势。在该方案的基础上，Alliance小组启动了一项随机 II 期研究，以1:1:1的设计比较CHOP（或针对<60岁患者的CHOEP）与CHOP联合口服阿扎胞苷或 duvelisib。

但在 CHOP 基础上增加一种新药可增加额外毒性。Ro-CHOP和 CHOP 治疗患者分别有21%和10%发生发热性中性粒细胞减少（表5）。

表观遗传治疗之外：滤泡性辅助T淋巴瘤的前景

来那度胺是一种具有复杂作用机制的免疫调节剂，包括通过抑制蛋白 CEREBLON 介导的对肿瘤细胞的直接作用，以及通过其对肿瘤微环境的影响而抗血管生成和免疫原性作用。既往研究显示，在包括 AITL 患者在内的各项研究中，单药对 R/R PTCL 具有适度活性 (ORR 22-30%，CR 0-11%)，中位 PFS 约为3个月 (ORR 31%，CR 15%)。在60-80岁 AITL 患者中进行的 CHOP+来那度胺 II 期研究显示 CR 率为41%，低于55%的预定目标，但2年 PFS 和 OS 率42%和59%优于基于历史结果的预期。

Duvelisib 是PI3Kδ和PI3Kγ的双重抑制剂，在I期研究中显示出令人鼓舞的活性（ORR 为50%）。2021年ASH会议报告了 duvelisib 治疗 R/R PTCL 的 II 期 PRIMO 注册研究结果。ORR 为50%(32%CR)，但未按组织学亚型详述结果（表4）。PTCL-NOS 的 GATA3 分子亚型富集 PI3K 诱导的特征，从而为 duvelisib 提供了潜在依据。但PI3K 抑制剂可引起免疫介导的毒性，与检查点抑制剂引起的毒性相似，这些毒性导致很多停止 B 细胞淋巴瘤/白血病的药物开发。在 PRIMO 研究中，duvelisib与27%患者的3/4级转氨酶炎性升高和2例患者的肺炎相关，均死亡。但某些合并治疗可能会有利地改变免疫毒性（见下文）。

Tipifarnib 是法尼基转移酶的口服抑制剂，可降低CXCL12，CXCL12是一种趋化因子，在 AITL 和一些 PTCL-NOS 中高表达。在一项 tipifarnib 治疗 PTCL 的 II 期研究中，ORR为39.7%，但在 AITL 中为56.3%(CR 28.5%)，PTCL-NOS中的野生型 CXCL12 基因型可预测缓解 (ORR 40%)。由于 JAK/STAT 通路激活是许多PTCL（包括ALK + ALCL和ALK–ALCL的一个子集）的特征，因此还探索了 JAK 抑制剂（芦可替尼）和 JAK/SYK 双重抑制剂 (cerdulatinib)。在 R/R PTCL 中，Cerdulatinib的 ORR 为35%，在 TFH 表型患者中增加至52%。在 JAK/STAT 激活突变患者（队列1）中芦可替尼的 ORR 为33%，在pSTAT3 阳性患者（队列2）中ORR为29%。一项选择性 JAK1 抑制剂 golidocitinib(JAKPOT8) 治疗 R/R PTCL 的 I/II 期研究的初步报告中ORR 为43%（AITL为65%），CR为22%，中位缓解持续时间未达到（表4）。

EBV 存在于周围 B 细胞免疫母细胞的大多数 AITL(70-80%) 以及部分 PTCL-NOS 中，但后者中的部分病例如果细胞毒性标志物也呈阳性，目前被 WHO-HAEM5 重新分类为原发性淋巴结EBV⁺ T细胞/NK 细胞淋巴瘤。诱导 EBV 激酶基因的 nanatinostat 和后续激活（即“激活并杀死”）的缬更昔洛韦正在 II 期研究 (NAVAL-1) 中进行评估，包括淋巴结（非ALCL）PTCL队列，初始报告 ORR 为 40%(CR 19%) 。在 I 期研究的6例 PTCL-NOS/AITL 患者中，ORR为67%(CR 50%)。

联合新药是否已为初治患者的黄金时代做好准备？

为加深CR，R/R PTCL研究中的疗效集中于选择利用互补、累加或协同活性的联合治疗。在某些情况下，这些无化疗联合治疗也正在初治队列中进行评价，从而挑战了CHOP 的一线治疗模式（表5）。一项romidepsin和阿扎胞苷的 I 期研究观察到 T 细胞淋巴瘤的敏感性，扩展队列中5例患者的 ORR 为73%，其中4例达到CR(AITL n=3)。在PTCL（包括初治和 R/R PTCL）中进行的一项 II 期研究，可评价患者中，初治患者 (n=10) 的 ORR 为 61%(CR 43%) 和70%(CR 50%)，R/R PTCL患者为54%(CR 38%)。中位随访13.5个月，所有患者的中位 PFS 为8个月。TFHL 亚组的 ORR 为80%，CR为67%，中位 PFS 为8.9个月，其他 PTCL 亚型为2.3个月。所有患者中48%发生3/4级血小板减少，40%发生3/4级中性粒细胞减少，12%发生发热性中性粒细胞减少（表5）。15例患者获得了靶向突变信息：TET2突变患者的 ORR 和 CR 率（分别为69%和53%）在数值上高于野生型基因型患者（分别为40%和20%）；但差异未达到统计学显著性。一项评价阿扎胞苷（口服或皮下）和romidepsin的回顾性系列研究在26例 R/R PTCL 患者中显示了相似的较好疗效，其中23例为TFHL，其中1例为复合弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，TFHL 的 ORR 为76.9%(CR 53%)。在一项正在进行的 III 期研究中，将阿扎胞苷和romidepsin的联合治疗与研究者选择的治疗（belinostat、普拉曲沙、吉西他滨）进行比较。一项 I 期研究在≥60岁或不适合化疗的<60岁初治 PTCL 患者中评价了romidepsin联合来那度胺。在20例可评价患者中13例 (65%) 为AITL。总体 ORR 为75%(CR 30%)，AITL患者的 ORR 升高至85%(CR 38.5%)（表5）。尽管未在初治人群中进行评价，但在 R/R 患者中进行的 duvelisibI联合romidepsin的 I 期研究显示了令人鼓舞的疗效 (ORR 58%/42%；TFHL 68%/58%)，但有趣的是，与 duvelisib 单药导入治疗相比，duvelisib的肝毒性也较低 (40% vs. 8%)，表明romidepsin可能抵消 duvelisib 的免疫毒性。

还需要长期随访来确定这些无化疗方案的治愈潜力，重要的是要注意不可忽略毒性（表5）。

免疫治疗在PTCL中的前景如何？

通过程序性细胞死亡蛋白 1(PD1) 或其配体 (PDL1) 靶向程序性死亡途径的治疗疗效已在结外 NK/T 细胞淋巴瘤中得到充分描述，并且在原发性淋巴结EBV⁺ T/NK细胞淋巴瘤中随着 PDL1 的上调，也可能是潜在治疗方法。其余淋巴结 PTCL 的数据有限，但在所有 PTCL 中，考虑到 T 细胞上的 PD1 可能作为肿瘤抑制因子发挥作用，存在超进展的潜在问题。在12例 R/R PTCL 患者（其中一半为AITL）的 I 期研究中，ORR仅为33%，中位PFS <3个月，4例患者报告发生超进展。romidepsin 和帕博利珠单抗的联合研究显示了更令人鼓舞的疗效 (ORR 47.3%，CR 37%)，但2例患者报告了超进展，因此还需要进一步的研究。

细胞治疗在 PTCL 中仍处于开发阶段，不做全面综述。大多数 PTCL 研究将 CD30 作为靶点，也有研究报告了 ALCL 的CR，但患者数量和随访时间有限，因此治愈潜力仍未知。利用 CD28(CD28z) 共刺激结构域的第三代产品可能长期持续存在，似乎具有更强效的抗肿瘤作用。

除 CD30 外，PTCL中的CAR T 细胞靶点由于以下三个主要障碍而具有挑战性：(i)T细胞发育不全；(ii)自相残杀（fratricide）；和 (iii)CAR T 细胞产品可能被恶性肿瘤细胞污染。规避自相残杀的策略包括利用为β链恒定区选择 TRBC1 或 TRBC2 以备用正常 T 细胞，正如评价TRBC1⁺ PTCL的 I/II 期 AUTO4研究 (NCT03590574)，以及使用不表达 T 细胞抗原的 NK 细胞 CAR 产品。AUTO4 的早期结果表明，9例 PTCL 患者中的5例达到CR，但缺乏 CAR T 细胞扩增可能会限制缓解的持久性。使用“现成”产品，如来自健康供者的异基因 CD70 CRISPR-Cas9 工程 T 细胞，其整合了 T 细胞受体α和β2-微球蛋白基因的编辑 (NCT04502446 COBALT-LYM)，可避免正常的 T 细胞杀伤，并且不依赖于个性化制造。AFM13 是一种固有双特异性 CD16/CD30 抗体，目前正在CD30⁺ + PTCL(REDIRECT NCT04101331)（包括ALCL）中进行研究，在一项 Ib/II 期研究 (NCT03192202) 中证实 ORR 为40%。

总结

对 PTCL 生物学和分子基础理解的进步完善了其分类和治疗。BV-CHP 改变了 ALCL 的治疗现状，可在CD30⁺PTCL-NOS/AITL的特定患者中考虑，但后一种亚型的数据并不明确。Auto-SCT 仍是一线治疗的可能选择，但在缺乏随机数据的情况下，很难做出明确的建议。最近的研究强调了 TFHL 对表观遗传疗法的敏感性，未来基因组信息也可能为疗法提供信息。未来的研究应集中于在特定 PTCL 亚型或分子定义的亚组中评价新的治疗方法，以进一步完善跨越更广泛 PTCL 的个性化治疗选择。

参考文献

Ngu HS,Savag KJ.Past, present and future therapeutic approaches in nodal peripheral T-cell lymphomas.Haematologica . 2023 Dec 1;108(12):3211-3226. doi: 10.3324/haematol.2021.280275.