【AJH】达雷妥尤单抗+伊沙佐米+地塞米松治疗来那度胺暴露二线RRMM的2期DARIA研究结果

Dara-Ixa-dex二线治疗

含来那度胺方案在新诊断多发性骨髓瘤（MM）一线治疗中越来越多，从而导致很多患者在二线治疗时已发生来那度胺暴露甚至耐药。前瞻性、开放标签、2期DARIA研究纳入一线接受来那度胺为基础诱导方案的MM患者，二线给予达雷妥尤单抗-伊沙佐米-地塞米松(Dara-Ixa-dex)治疗，近日《American Journal of Hematology》报道了该研究最终分析结果。

研究方法&结果

该研究纳入一线接受来那度胺为基础诱导方案的MM患者（排除一线接受过CD38单抗或伊沙佐米的患者），二线给予Dara-Ixa-dex治疗，包括9个28天/周期的诱导期，及维持期。诱导期包括达雷妥尤单抗获批剂量(每周1次共8周，每2周1次共16周，之后每月1次)，伊沙佐米在每个周期的第1、8和15日口服4mg，地塞米松口服每周40 mg。达雷妥尤单抗最初以16 mg/kg的剂量静脉输注，在COLUMBA试验的非劣效性结果为阳性之后均接受1800 mg皮下给药。对于年龄>75岁或体重过轻(体重指数<18.5 kg/m²)的参与者，每周给予20mg地塞米松。维持治疗期间停用地塞米松，达雷妥尤单抗每4周给药1次，伊沙佐米每周给药1次(用药3周，停药1周)，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

基线患者和治疗特征

共纳入50例患者，中位年龄69岁，56% (n=28)为男性，38例患者 (76%)的KPS≥90%，多数患者(n=47, 94%)的R-ISS为I或II。均接受共1线治疗，80% (n=40)有蛋白酶体抑制剂暴露史。32例患者（64%）为来那度胺难治，17 (34%)曾经接受自体造血干细胞移植。基线特征见表1。

Dara-Ixa-dex治疗的中位周期数为9，18例患者（36%）接受双膦酸盐(唑来膦酸)。中位随访时间23.4个月。终止治疗的原因包括疾病进展(29例，58%)、死亡(3例，6%)、结束随访(13例，26%)、不良事件(2例，4%)和医师因缓解深度不足决定(3例，6%)。

疾病缓解

总体ORR (≥PR)为64%(32/50)：1例(2%)患者达到CR，16例(32%)患者达到VGPR，15例(30%)患者达到PR，2例患者(4%)轻微缓解，而11例患者(22%) SD。疾病控制率(DCR、≥SD)为90%。来那度胺难治患者的ORR为53.1% (n=17/32)，其中11/32例患者达到≥VGPR作为最佳缓解。总体而言，从首次给药至首次缓解(≥PR)的中位(范围)时间为1.0个月。治疗开始后3个月时，29例患者(58%)达到≥PR。中位DoR为16.52个月。

根据来那度胺难治状态分层的生存结局

中位随访23.4个月，中位PFS为8.1个月 (图1A)，中位OS为39.2个月 (图1B)。6个月和12个月PFS率分别为60.0%和43.5%，OS率分别为87.8%和81.5%。

来那度胺难治患者的中位PFS为8.3个月，而来那度胺敏感患者为7.9个月；但达到中位值后，来那度胺敏感患者的PFS曲线似乎分离(图2A)。来那度胺难治患者的中位OS为28.5个月，而来那度胺敏感患者为39.3个月 (图2B)。总体患者的中位至进展时间（TTP）为10.4个月，中位至下次治疗时间（TTNT）为14.5个月。

安全性

研究期间共有37例(74%)患者发生至少1起非严重不良事件(AE)，最常见的非严重不良反应为血小板减少(12例，24%)、贫血(9例，18%)和周围感觉神经病变(10例，20%)。21例(42%)患者发生至少1起3/4级不良反应，最常见的是血小板减少(9例，18%)。14例(28%)患者发生至少1起严重AE，最常见的是下呼吸道感染(3例，6%)和急性肾损伤(2例，4%)。4例患者死于感染相关SAE。5例患者发生至少1次输液相关反应，均为2级，完全消退；然而，1例患者在静脉输注达雷妥尤单抗期间出现4级呼吸困难和支气管痉挛，导致其永久停药。另1例患者在研究期间被诊断为肺癌，停止治疗。

总结

作者在前瞻性2期研究DARIA中评估了达雷妥尤单抗联合伊沙佐米和地塞米松的疗效，纳入既往接受过一线以来那度胺为基础的治疗方案的复发/难治性MM (RRMM)患者共50例(中位年龄69岁，56%为男性)，32例(64%)患者对来那度胺耐药，17例(34%)接受过自体移植。ORR为64% (n=32)，17例(34%)达到≥VGPR；至首次缓解的中位时间为1.0个月。中位随访23.4个月，中位PFS和OS分别为8.1和39.2个月。安全性方面，21例(42%)患者发生≥1起3/4级不良事件(AE)，最常见的是血小板减少(n=9, 18%)。14例(28%)患者发生≥1起严重AE (SAE)，最常见的是急性肾损伤和肺炎(各2例)。4例患者死于感染。

总的来说，对于一线接受来那度胺为基础方案治疗的RRMM患者，Dara-Ixa-dex二线治疗可快速缓解。虽然在相同疾病情况下，该方案的疗效可能劣于其他三联疗法，但可能特别适用于免疫调节剂不耐受患者和其他新药可及性有限的情况。此外Dara-Ixa-dex是一种方便的治疗方案，可减少患者就诊次数和住院时间，从而减轻患者负担和医生工作量，节约资源。

参考文献

Terpos E, Ntanasis-Stathopoulos I, Gavriatopoulou M, et al. Efficacy and safety of daratumumab with ixazomib and dexamethasone in lenalidomide-exposed patients after one prior line of therapy: Final results of the phase 2 study DARIA. Am J Hematol. 2024;1‐12. doi:10.1002/ ajh.27206