Front Endocrinol：PCOS及相关性激素与口腔炎性疾病的因果关系研究

多囊卵巢综合征(PCOS)是女性无排卵性不孕的主要原因，影响全球5-15%的育龄妇女。多囊卵巢综合征是这一人群中最常见的内分泌疾病。PCOS具有高度异质性，主要表现为激素失衡、多囊卵巢改变、月经不频繁、胰岛素抵抗、慢性炎症等。抗勒氏激素(AMH)、雌二醇和黄体生成素(LH)是育龄妇女重要的性激素，PCOS患者的AMH水平通常比健康女性高2-4倍。目前，PCOS的发生被认为与遗传、环境、氧化应激、炎症反应、肠道微生物群和自噬等因素有关。不过，具体原因尚不清楚。口腔健康与各种全身性疾病密切相关，口腔健康状况不佳往往反映了个体的整体健康状况。慢性炎症会损害口腔黏膜和牙周组织，导致口腔溃疡和牙齿支撑结构反复发炎，导致牙龈疼痛和牙齿松动等症状，最终导致牙齿脱落。口腔溃疡和牙周炎是最常见的口腔炎症性疾病，对公共卫生构成重大挑战。其病因可能与口腔微生物生态失调、宿主易感性、内分泌和代谢紊乱有关。

多囊卵巢综合征和性激素与常见口腔疾病之间的关系越来越受到关注，并成为生殖内分泌学的重要焦点。研究证明多囊性卵巢综合征与牙周炎症密切相关。一些研究发现多囊症患者的牙龈探探深度较高，这表明患牙周病的风险增加。荟萃分析和回顾性队列研究进一步表明，多囊卵巢综合征患者牙周病患病率显著增加。在Mutlak等人的研究中发现，患有牙龈炎的PCOS患者AMH浓度较高。他们建议所有医生将多囊卵巢综合征患者转介到牙科诊所进行全面的口腔评估和治疗。以往对二者关系的研究主要集中在观察性研究和meta分析，方法容易出现混杂因素，不能排除反向因果关系的可能性。随机对照试验被认为是病因学研究的黄金标准，但它可能受到各种实验条件的影响，这使得随机对照试验在病原学研究中不太适用。

孟德尔随机化分析有助于克服传统观察研究方法的一些不足。由于配子发生和合子形成遵循孟德尔遗传规律，不可逆，MR可以有效避免反向因果关系和混杂因素。亲本遗传变异是随机分布给后代的，因此磁共振分析在某种程度上相当于进行随机对照实验。

在本研究中，我们利用大样本GWAS数据和双向MR方法来推断PCOS、三种相关激素和常见口腔炎症疾病之间的因果关系。

图1 MR分析过程概述。

图2 多囊卵巢综合征与口腔溃疡、牙龈疼痛、牙齿松动的MR分析结果森林图。

图3 MR分析结果散点图:(A) PCOS与口腔溃疡MR分析结果散点图;(B) PCOS与牙龈疼痛的MR分析结果散点图;(C) PCOS与松牙MR分析结果散点图;(D) LH与口腔溃疡MR分析结果的散点图。

方法:我们收集了先前发表的PCOS与三种性激素(AMH、雌二醇、LH)以及四种口腔炎症性疾病(牙龈痛、牙齿松动、口腔溃疡和牙痛)的全基因组关联研究(GWAS)的汇总统计数据。我们选择单核苷酸多态性(snp)作为工具变量，并采用四种类型的MR分析方法来评估暴露与结果之间的因果关系。最后，通过敏感性测试和反向MR进一步验证了我们结果的稳健性。

图4 LH与口腔溃疡MR分析结果的森林图。

图5 (A)单个snp对PCOS与口腔溃疡风险相关性影响的留一分析;(B)单个snp对PCOS与牙龈疼痛风险之间关系的影响的留一分析;(C)单个snp对PCOS与松动牙风险相关性影响的留一分析;(D)单独snp对LH与口腔溃疡风险之间关系的影响的留一分析。

结果:我们观察到多囊卵巢综合征可增加口腔溃疡(ORIVW= 1.0013, 95%CI: 1.0001 ~ 1.0025, PIVW = 0.0278)、牙龈疼痛(ORIVW= 1.0015, 95%CI:1.0003 ~ 1.0027, PIVW = 0.0163)、牙齿松动(ORIVW= 1.0014, 95%CI: 1.0001 ~ 1.0027, PIVW = 0.0328)的风险。此外，LH还会增加口腔溃疡的风险(ORIVW= 1.0031, 95%CI: 0.0001-1.0062, PIVW = 0.0457)。MR-Egger回归、加权模式和WE显示了相似的结果。此外，我们发现PCOS与牙痛(PIVW>0.05)、LH与牙龈疼痛、牙齿松动或牙痛(PIVW>0.05)、AMH和雌二醇水平与四种口腔疾病中的任何一种(PIVW>0.05)之间没有因果关系。

结论:本研究为探讨PCOS及相关激素对口腔炎性病变的影响提供了新的见解和参考。对于PCOS患者，尤其是LH水平升高的PCOS患者，应采取早期干预措施，防止口腔炎症性疾病的发生。

原始出处：

Min Q,  Chen Y,  Geng H,Causal relationship between PCOS and related sex hormones with oral inflammatory diseases: a bidirectional Mendelian randomization study.Front Endocrinol (Lausanne) 2023;14