盘点2023｜胡坚教授：2023年度国际肺癌创新诊治进展荟萃

盘点2023 肺癌诊治进展

全球2023年肺癌的发病率从第1位已降至第2位，但死亡率仍位居所有癌种的首位。近20年来，因为靶向治疗的出现，肺癌的生存率已有明显的提升。随着免疫治疗的加入和新靶点的发现，治疗非小细胞肺癌的方式逐渐增加。2023年度，全球肺癌诊疗取得了重要创新进展。在此，我们将通过2023年新发布的临床诊疗研究的重大更新，综合回顾并形成本年度荟萃，供各位同道、学者参考交流讨论。

1 早期非小细胞肺癌 

新辅助治疗

对于可手术治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，完整彻底切除肿瘤从而保证手术根治、分期准确、加强局部控制和长期生存一直是指南强调的原则。新辅助治疗可以提高手术完全切除率（R0切除）、缩小手术范围、控制微转移，使部分可切除的NSCLC患者获得更好的治疗效果。新辅助化疗及新辅助免疫联合化疗（CIT）已在肺癌治疗中取得一定成果，且，新辅助和辅助治疗的“夹心饼干”模式成为了2023欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会的热点。RATIONALE-315试验评估了替雷利珠单抗联合化疗用于可手术NSCLC“新辅助+辅助“围术期治疗的Ⅲ期研究的疗效，pCR率从同类研究的20%增加至41%。KEYNOTE-671是目前唯一一个赋予OS统计学意义，以OS及EFS为双主要终点的“夹心饼干”式的早期NSCLC研究，且取得EFS及OS双终点阳性结果。两项结果均提示新辅助和辅助治疗的“夹心饼干”模式较单纯新辅助获益更高。

淋巴结清扫

淋巴结是作为肿瘤免疫激活的重要部分，过度清扫会使得后期免疫应答不足，清扫数量不足会使转移复发风险增加。何建行教授、梁文华教授团队发表了一项全国多中心研究，通过大样本趋势分析描述了淋巴结清扫数目和远期生存的关系。研究发现当清扫0~16个淋巴结时，淋巴结数目越多，术后免疫疗效效果更好，生存越好，提示充分清扫淋巴结可以避免错误的分期下调以及减少残留。但同时研究也发现，清扫超过16个淋巴结的患者，随着清扫数目的增加，术后免疫疗效较差，预后反而变差（HR值变大），提示非必要的过度清扫可能会降低远期生存。因此精准且彻底的清扫阳性淋巴结，尽可能保留健康的淋巴结是使患者获得远期收益的重要环节。

2 驱动基因阴性的晚期NSCLC

目前临床上驱动基因阴性的患者首选化疗及免疫治疗。

一线治疗

根据CheckMate 227和CheckMate 9LA等临床研究，免疫单药治疗或免疫联合化疗成为驱动基因阴性NSCLC患者的一线治疗。Checkmate 227的5年随访表明，与单独化疗相比，无论PD-L1表达状态如何，接受纳武单抗（NIVO）+ 伊匹单抗（IPI）的NSCLC患者的OS获益一致。CheckMate 9LA的3年随访表明，与单独化疗相比，NIVO+IPI联合化疗在转移性NSCLC的治疗中具有长期持久的OS收益。

二线治疗 

抗体-药物偶联（ADC）药物在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上成为抗肿瘤领域的热门药物。Ⅲ期研究TROPION-Lung01作为肺癌领域ADC药物的Ⅲ期研究，评估靶向TROP2的新型ADC药物Dato-DXd（6mg/kgQ3W）单药对比多西他赛（75 mg/m2 Q3W）在既往至少接受过一次治疗的有或无可靶向基因组改变（AGA）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。疗效数据显示，Dato-DXd治疗组ORR为26.4%，而接受多西他赛治疗组ORR为12.8%。Dato-DXd组的中位PFS优于对照组（4.4 个月vs 3.7个月；HR=0.75; 95%置信区间：0.62-0.91；p=0.004），降低死亡及疾病进展风险25%。此外，接受Dato-DXd治疗患者的ORR为26.4%，而接受多西他赛治疗患者的ORR为12.8%。

3 驱动基因阳性的NSCLC

新一代测序技术的进步已经确定了NSCLC的几种驱动基因改变，这些基因改变的靶向治疗现在已被批准用于一线治疗和复发治疗。自引入靶向治疗以来，晚期NSCLC患者的预后显著改善。靶向治疗作为一种针对肿瘤细胞的治疗方式，具有副作用小等优势。目前临床常用的靶向药物多为EGFR和ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。许多研究正在研究突变晚期NSCLC患者的新分子和组合。

EGFR

EGFR相关药物已经在临床上得到广泛应用。近期靶向单药治疗与靶向联合化疗成为新热点。2023WCLC中FLAURA2研究中期结果提示：与奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼加化疗显著改善了无进展生存（PFS），在统计学上显著降低了疾病进展风险。该研究支持奥希替尼联合铂-培美曲塞化疗作为一种新的且有希望的一线治疗选择。

EGFR药物耐药也是临床上影响患者预后的一个重要因素，抗体-药物偶联（ADC）药物为未来治疗提供新可能。BL-B01D1是我国自主研发的HER3/EGFR双靶ADC药物，客观缓解率为40.2%，中位无进展生存期（PFS）为6.4个月。与U3-1402相比，BL-B01D1全人群客观缓解率提高近10%。

EGFR 20插入突变

今年NMPA&FDA批准莫博塞替尼作为EGFR 20插入突变的靶向新药物，为EGFR罕见突变的治疗提供新的可能。但2023ESMO中PAPILLON试验提示提示Amivantamab较莫博塞替尼疗效更优，为Amivantamab+化疗成为一线治疗标准打开了大门。

MET、RET突变

大约25%的晚期EGFR野生型非小细胞肺癌（NSCLC）患者体内存在c-Met，且c-Met过表达的患者通常预后较差。今年NMPA&FDA新批准谷美替尼、赛沃替尼、伯瑞替尼、特泊替尼用于治疗MET突变。Luminosity等研究提示维汀-特立妥珠单抗ADC（Teliso-V）作为针对MET靶点的ADC药物，有望成为未来临床治疗的新手段。

RET靶点今年批准的新药是普拉替尼。2023 ESMO中LIBRETTO-431提示塞普替尼是一种高度选择性的、具有较强血脑屏障渗透能力的RET抑制剂，应将塞普替尼尽早用于一线治疗，成为RET融合阳性一线标准治疗首选。

KRAS突变

KRAS蛋白长期被认为是“不可成药”靶点。截止2023年，国内并没有KRAS相关药物获批上市。放眼世界范围内，KRAS相关的药物及临床研究已有不少。2022ESMO的CodeBreaK 200研究报告了索托雷塞作为二线治疗KRAS p.G12C突变的Ⅳ期NSCLC的III期临床研究的结果。与目前标准的二线治疗方案多西他赛相比，索托雷塞在PFS方面有显著改善，为KRAS G12C患者带来新的治疗选择。

4 Small cell lung cancer

广泛期SCLC（ES-SCLC）的治疗中，在铂基化疗的基础上增加单药免疫治疗是几十年来治疗模式的第一次重大更新。

一线治疗 

CAPSTONE-1为一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期研究，评估了阿得贝利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的疗效和安全性。结果显示，相较于化疗对照组，阿得贝利单抗联合化疗可显著改善患者的总生存期（15.3个月对比12.8个月），且安全性良好。

III期临床研究EXTENTORCH纳入既往未接受过全身系统治疗的经组织学或细胞学证实为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，以1:1比例随机接受特瑞普利单抗（n=223）或安慰剂（n=219）联合依托泊苷及铂类方案诱导治疗4-6个周期，此后受试者继续接受特瑞普利单抗或安慰剂维持治疗。研究结果显示与单纯化疗组相比，特瑞普利单抗联合化疗组的PFS显著改善（5.8 vs. 5.6个月，HR 0.667，P = 0.0002）；且1年PFS率更高（18.1% vs. 4.9%），较单纯化疗组提升近4倍。特瑞普利单抗联合化疗组的OS显著改善（14.6 vs. 13.3个月，HR 0.798，P = 0.0327)、1年OS率更高（63.1% vs. 54.9%）。特瑞普利单抗联合化疗组和单纯化疗组不良事件发生率均相似。

RATIONALE-312是目前针对中国ES-SCLC人群开展的最大规模的随机、双盲、多中心Ⅲ期临床研究，旨在比较替雷利珠单抗+铂类+依托泊苷与安慰剂+铂类+依托泊苷作为一线药物治疗初治ES-SCLC患者的疗效性与安全性。结果显示替雷利珠单抗联合化疗一线治疗广泛期SCLC，中位OS达到了15.5个月，2年OS率达33.2%，3年OS率高达25%。

ETER701是SCLC中第一个以四药模式一线治疗的III期临床研究，研究设计为一个3臂研究，A组是安罗替尼+贝莫苏拜单抗+化疗诱导治疗4周期，随后安罗替尼+莫苏拜单抗维持治疗；B组是安罗替尼+化疗诱导治疗4周期，随后安罗替尼维持治疗；C组是安慰剂+化疗诱导治疗4周期，随后安慰剂维持治疗。2023年WCLC的SCLC专场上公布了A组和C组的结果，结果显示，安罗替尼+贝莫苏拜单抗+化疗（A组）的mOS为19.32个月，安慰剂+化疗（C组）的mOS为11.89个月，HR值为0.61（0.46-0.79），P=0.0002，达到显著性差异。mPFS为6.93个月（A组） vs 4.21个月（C组），HR值为0.32，P＜0.0001。B组（安罗替尼+化疗）的数据未公布，所以还不能确定免疫和抗血管是谁对mOS的延长起了主要作用。

二线治疗

II期临床研究DeLLphi-301旨在评估既往接受过治疗的SCLC患者每2周一次静脉注射Tarlatamab（10mg/100mg) 的抗肿瘤活性和安全性，结果显示Tarlatamab治疗客观缓解率（ORR；主要终点）为40%，中位无进展生存期 （mPFS) 为4.9个月，中位总生存期（mOS）为 14.3个月。

Ifinatamab Deruxtecan （I-DXd; DS-7300）是一种靶向B7H3的ADC药物。I/II期DS7300-A-J101研究纳入难治性SCLC患者，予以3.2mg/kg至16.0mg/kg I-Dxd的治疗。结果显示ORR为52.4%，几乎所有患者相比于基线靶病灶都有缩小，中位至缓解时间为1.2个月（95% CI：1.2–1.4），中位缓解时间为5.9个月（95% CI：2.8–7.5）。

II期临床研究 TROPiCS-03旨在评估戈沙妥珠单抗用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的疗效与安全性，纳入约40例既往接受过不超过1线的铂类化疗和抗-PD-(L)1 治疗后出现进展的成人ES-SCLC患者，在21天周期的第1天和第8天给予10mg/kg戈沙妥珠单抗治疗。疗效分析结果显示，戈沙妥珠单抗二线治疗ES-SCLC，研究者评估的ORR为37%，临床获益率为40%，中位持续缓解时间为6.3个月，6 个月持续缓解率为63%。

5 结论

2023年度是全球肺癌诊治重要临床研究数据发布的关键一年。强化并确立了免疫治疗在早期和转移性肺癌诊疗中的价值与地位。靶向治疗新数据的发布令人鼓舞，为今后肺癌精准诊疗带来了更多选择和期待。肺癌诊治疗效的改善目前已取得阶段性的成果，但总体疗效的进一步提升任重道远，尚需同道们共同努力。