分子检测助力甲状腺癌精准诊疗

2020年国家癌症中心发布的「全国最新癌症报告」显示，我国甲状腺癌总体发病率呈直线上升趋势，已居恶性肿瘤发病率第 7 位，在城市中发病率达6.42% 。

1 甲状腺结节/甲状腺癌是什么？

所谓甲状腺结节，是指甲状腺内的细胞异常增长引起的病变。随着科技的进步，针对甲状腺的检查多利用超声技术，甲状腺结节的检出率可达20%-76%。其中约有7-15%诊断为是甲状腺癌。

图1 甲状腺结节和甲状腺癌示意图

甲状腺癌病理学分型有：乳头状癌（PTC）、滤泡性癌（FTC）、嗜酸细胞癌（HCC）、髓样癌（MTC）和未分化癌（ATC）五种类型，前两种（PTC+FTC）合称分化型甲状腺癌（DTC），其中PTC占比超过90%。DTC占甲状腺癌 90% 以上，与其对应的是未分化癌（ATC），发病率约占全部甲状腺癌的 2-3%，发病迅速，且高度恶性。除此之外，还有来源于甲状腺滤泡旁细胞的甲状腺髓样癌，临床上亦很少见。MTC多数为散发性发病，少数为家族性，恶性程度中等。

2 甲状腺癌如何诊断？

体检查出甲状腺结节后，需要结合相关系列检查，如血清促甲状腺激素（TSH）水平检测、甲状腺超声检查、细针穿刺细胞学检查等，帮助鉴别结节的良恶性。甲状腺细针穿刺细胞学检查（FNAC）是利用细针穿刺吸取病灶部位中的细胞等成分制作涂片，观察其肿瘤与非肿瘤细胞形态改变和间质变化的一种细胞诊断技术。目前，FNAC是术前评估甲状腺结节良恶性的重要手段，有助于减少不必要的甲状腺结节手术，并帮助确定恰当的手术方案。

图2 甲状腺细针穿刺细胞学检查

绝大多数甲状腺癌为甲状腺乳头状癌，可以通过细针穿刺得出确切的病理诊断，但小部分甲状腺癌无法确诊良恶性。若涂片中见到砂粒体和形态完好的单个或成团的细胞，且核大、核呈毛玻璃样，疑似乳头状癌；若几乎见不到完好的细胞则“不能诊断”；还有些甲状腺乳头状癌的细胞核及组织结构改变为微小的、局灶性的，很难与正常滤泡结节相区别。上述情况可行基因检测辅助其良恶性的诊断。目前，国内外指南与共识推荐辅助诊断的分子标记物有：BRAF基因突变、RET基因突变或重排、TERT启动子突变等。其中，BRAF基因是PTC非常重要的肿瘤标志物，BRAF 突变甲状腺结节恶性风险达到99.8%。

表1 甲状腺癌辅助诊断的分子标记物

3 甲状腺癌如何治疗？

我国甲状腺癌基因检测与临床应用专家共识指出，在特定个体化基因型的指导下，对不同的临床特征、处于不同的临床风险等级的甲状腺癌，可进行精准的治疗（ 图3）。

• 基因检测可以检查甲状腺结节是否包含高风险的基因突变，来确定后续治疗是以观察为主，还是进行手术；

• 同时，可以协助分析什么样的术式更为合适，在确保患者获益的同时，尽量减少不必要的伤害；

• 对于术后病理学明确的患者，进行分子检测有助于评估甲状腺癌转移、复发的风险，以便制定合理的术后管理方案；

靶向治疗是放射性碘抵抗或手术不能切除的甲状腺癌患者的重要治疗方式，能减轻患者的症状并延长生存期。目前指南推荐的治疗甲状腺癌的靶向药物有索拉非尼、维莫非尼、达拉非尼、凡德他尼、卡博替尼、塞尔帕替尼等等，汇总见表2。

单基因突变：BRAF/RAS/TERT单个基因发生突变；多基因突变：特指 BRAF/RAS 合并TERT、IK3CA、TP53 等突变；分化型甲状腺癌（DTC）；乳头状甲状腺微小癌（PTMC）；放射性碘（radioiodine, RAI）

图3  分化型甲状腺癌（cN0）基因变异与个体化管理方案制定推荐

表2 NCCN/CSCO指南推荐的靶向药物

4 甲状腺癌的遗传风险

甲状腺髓样癌（MTC）是恶性程度相对较高的类型，可分为MEN2A、MEN2B 和家族性髓样甲状腺癌（FMTC），大约20%-25%的MTC患者具有家族遗传性。国内外的相关指南中均推荐对伴有遗传性MTC背景的人群进行基因筛查，以指导早期诊断、预防性甲状腺切除和靶向药物的选择。

遗传性MTC的遗传基础为RET基因点突变，RET基因位于10q11.2，长60 kb，包含21个外显子，98%的MEN2（多发性内分泌腺瘤病2型）肿瘤突变发生在富含半胱氨酸的胞外结构域，特别是10号外显子（密码子609、611、618、620和634）和11号外显子（密码子630和634），这些突变与95%的MEN2A和85%的FMTC有关。不同的突变位点导致侵袭性不同，影响预防性手术时间和术后管理方案制定。

图4 甲状腺髓样癌RET基因突变

5 如何预防甲状腺癌？

✦ 良好的生活习惯

多吃蔬菜，避免食用过多的海产品（含碘较高），同时尽量少吃刺激性食物；劳逸结合，保持心态平和；戒烟限酒；适当锻炼，增强身体抵抗力。

✦ 学会自检

学会自行检查颈部的方法，如发现肿块、结节，及时选择正规的医院接受规范的诊治。早发现并进行科学的治疗，可减少肿瘤扩散、转移、复发的风险。甲状腺癌患者术后需服用左甲状腺素片，如服药期间出现心慌、怕热等不适，及时就诊。

✦ 避免放射线物质的照射

甲状腺对射线比较敏感，放射线照射或者接触放射线物质是导致甲状腺癌的高危因素之一。要尽量避免受到放射线物质的照射，特别是婴幼儿及儿童。

✦ 定期体检

建议增加甲状腺及颈部淋巴结的超声检查，每年至少1次。甲状腺癌有一定的遗传倾向，因此如果家人有甲状腺癌的病史，需多留意身体状况，一旦发现异常，及时就诊。