述评｜王贵强：细胞疗法在肝脏疾病临床治疗中的应用及展望

1、免疫细胞疗法在肝癌治疗中的应用

肝细胞癌(HCC)目前是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大主要原因。HCC的治疗已经从单纯的手术切除发展到微创治疗、免疫检查点抑制剂(ICI)及靶向药物的综合治疗模式，有效提高了HCC的治疗效果，但仍然存在治疗后复发，整体预后差。细胞疗法可以改善晚期HCC患者的治疗效果和无复发生存期。该类细胞疗法可用于肝脏恶性肿瘤的治疗，其中免疫细胞种类主要包括淋巴因子激活杀伤细胞(LAK)、细胞因子诱导杀伤细胞(CIK)、自然杀伤细胞(NK)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)以及基于肿瘤抗原特异性受体(TCR)或嵌合抗原受体(CAR)来进行基因编辑改造的T淋巴细胞^[1]。近年来，已经有相关临床试验在肝癌治疗方面初见成效，其中CAR-T、TIL以及NK细胞治疗受到广泛关注。

CAR-T疗法在B淋巴细胞和浆细胞恶性肿瘤中的应用已经证明了其在血液肿瘤的价值，然而对实体肿瘤的治疗效果存在靶点逃避、靶向非肿瘤效应、肿瘤内浸润受限以及免疫抑制微环境等问题，需要在基础研发上进一步克服。HCC作为恶性程度较高的实体肿瘤，复杂的肝脏免疫抑制微环境是CAR-T治疗的难点，CAR-T疗法联合ICI已有初步数据显示可提高疗效，今后多靶点联合治疗可望达到更好的治疗效果。

TIL来源于手术切除的肝癌组织，具有TCR的高度多样性、优异的浸润肿瘤部位的能力以及低毒性等优势，被认为有希望用于治疗恶性实体肿瘤。在转移性肺癌^[2]、转移性宫颈癌^[3]、黑色素瘤^[4]等实体肿瘤中治疗效果显著, 相关成果也证明了对中晚期HCC患者治疗的安全性和可行性^[5]。但TIL来源有限，通常难以获得足够量的细胞用于治疗，杀伤活性持久性和耗竭是TIL疗法面临的又一挑战。因此对TIL进行针对中央记忆型T淋巴细胞和记忆T淋巴细胞特殊亚群的扩增、高通量有效性TIL筛选、基因编辑优化TIL的靶向杀伤活性以及与ICI联合应用是解决TIL治疗有效性的可能途径。

NK细胞对癌细胞能广泛识别，无需抗原呈递，采用内源性NK细胞或提供体外扩增回输可以作为肿瘤治疗的重要手段^[6]。NK细胞治疗已经在血液肿瘤、卵巢癌晚期^[7]患者中展示了其抗肿瘤活性；针对标准治疗无效的晚期HCC患者，局部大剂量NK细胞输注已被证明是安全有效的^[8]。NK细胞的克隆特异性相对有限，记忆能力不如T淋巴细胞和B淋巴细胞持久，HCC患者存在NK细胞功能障碍等影响该疗法临床应用效果。诱导多能干细胞(iPSC)可以无限增殖，可特异性诱导NK细胞扩增^[9]，通过基因编辑技术，改变NK细胞的结构域来增强杀伤活性而制备CAR-NK细胞将是NK细胞治疗肝癌的一种途径。

2、干细胞治疗在肝病中的应用

各种原因导致的失代偿肝硬化、肝衰竭等终末期肝病目前除肝移植外尚无有效治疗手段。间充质干细胞(MSC)治疗失代偿性肝硬化、原发性胆汁性肝硬化以及肝衰竭已经初步获得临床有效性的结果^[10-12]，对肝移植后排斥反应也同样有效^[13]。MSC制备工艺简单，冻存简便，可以方便、及时地应用于患者，安全性好。但MSC存在来源受限、分化不确定、归巢到肝脏细胞的比例较低、定植肝脏的MSC效能转归差等瓶颈问题。iPSC来源的MSC解决了来源的限制，可通过基因编辑等技术靶向归巢肝脏并调控炎症基因表达、促进肝脏再生等，可望在肝脏疾病的治疗中发挥作用。

3、小结

免疫细胞和干细胞治疗在肝病领域具有广泛的应用前景，一些初步临床试验已经取得了令人鼓舞的结果，但是大部分研究距临床应用仍有一段距离，需在细胞疗法的特异性、安全性和可控性上更加精进。期待临床专家积极开展细胞治疗研究项目，为肝病细胞治疗提供更多证据支持。

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王贵强. 细胞疗法在肝脏疾病临床治疗中的应用及展望[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(5): 1001-1003.