【会议撷萃】江建宁教授：慢性HBV感染相关肝细胞癌早期筛查标志物的研究进展

编者按

2023年12月22日- 24日，由中华医学会、中华医学会肝病学分会和感染病学分会联合主办的“第二十一次全国病毒性肝炎及肝病学术会议暨2023年中华医学会肝病学分会年会、中华医学会感染病学分会年会”在四川成都隆重召开。

12月24日上午，来自广西医科大学第一附属医院的江建宁教授进行了有关“慢性HBV感染相关肝细胞癌早期筛查标志物的研究进展”的专题报告。肝霖君与您分享精彩内容。

2020年全球约有90万人确诊肝癌，83万人死于肝癌，我国肝癌患者占全球的45.3%。在我国，有80% - 90%原发性肝癌为慢性HBV感染相关肝细胞癌。

早发现、早诊断

对高危人群进行早筛，以降低肝癌发病率和病死率。有效的早筛标志物可以早发现、早诊断，通过肝切除术和肝移植等根治性手段可明显改善肝癌患者预后。

甲胎蛋白/AFP

《原发性肝癌诊疗指南（2020）》提到AFP ≥ 400 ng/mL，且排除慢性或活动性肝炎、肝硬化、睾丸或卵巢胚胎源性肿瘤以及妊娠等，高度怀疑肝癌。AFP的灵敏度不高，约30%的肝癌患者血清AFP始终为阴性，直径越小的肝癌假阴性越高。AASLD和EASL已不再将AFP作为肝癌筛查、诊断的必备指标。

甲胎蛋白异质体/AFP-L3%

AFP-L3仅由肝癌细胞产生，具有特异性。常用AFP-L3占AFP的百分比（AFP-L3%）作为原发性肝癌的检测指标。有荟萃分析表明，AFP-L3%对于早期肝癌诊断具有高特异性但低敏感性，其优势不在于诊断早期肝癌，而更倾向于排除AFP升高的非肝癌患者。

异常凝血酶原/DCP

DCP是伴随肝癌特异产生的异常凝血酶原，在BCLC 0期和A期有较高的检出率，对于AFP阴性的肝癌，DCP仍有较好的灵敏度和特异性。

液体活组织检查

2015年以来，10大突破性技术之一的液体活组织检查，应用在肿瘤检测。肿瘤细胞与肿瘤DNA会进入到血液循环系统中，通过检测可以反映肿瘤的特征。应用的有以下5种：

01 cfDNA全基因组测序

癌症患者的cfDNA中会出现肿瘤相关的变异特征，通过检测血浆中cfDNA癌症极早期标志物，可极早期预警癌症风险，其灵敏度和特异性高达95%以上。

02 cfDNA甲基化 / 5-羟甲基化检测

DNA表观修饰与肿瘤发生、发展密切相关，这种改变被认为发生在遗传学改变之前。基于5-hmC修饰位点，建立5-hmC模式，在极早期、早期肝癌的诊断方面优于血清标志物；但其灵敏度和特异性还需进一步提升，且目前检测价格较为昂贵。

03 cfDNA基因突变

肝癌突变基因影响细胞周期或染色质重塑等，关键基因（TERT、CTNNB1等）的热点突变用于检测早期肝癌，但其灵敏度和特异性尚待验证。

04 微小RNA（miRNA）检测

miRNA是由21 - 25个核苷酸构成的非编码小分子RNA，通过与靶mRNA的结合，调节靶蛋白的表达，参与调节肿瘤的发生和发展，具有组织特异性、肿瘤特异性，可由外泌体途径分泌进入血液及稳定性强等特点。miRNA在肝癌诊断中有一定的应有价值，但灵敏度和特异性需进一步改进。

05 外泌体检测

外泌体由多种细胞分泌，携带大量蛋白质及功能性的mRNAs、miRNAs等生物活性物质，与多种疾病发生和进程密切相关。肝癌特异的外泌体小RNA和蛋白信号可能是肝硬化早期恶性转化的有价值的生物标志物，但仍需验证。

HBV感染相关肝癌

早筛标志物的系列研究

该团队的一项研究中，实验组的慢乙肝患者经最长11年抗病毒治疗后发生了肝癌，经检测肿瘤组织中63.2%存在HBV S基因整合，其中66.7%检测出HBV S-ESPL1融合基因；对照组无肝癌发生，在基线肝细胞中检测到HBV S基因整合，但没有检测出HBV S-ESPL1融合基因。研究表明HBV S基因整合不一定导致肝癌发生，但在HBV S基因整合中存在HBV S-ESPL1融合基因则可能导致发生肝癌。

进一步研究发现，在HBV相关肝癌中，血清ESPL1呈特异性高表达；HBV相关肝癌患者术后血清ESPL1相较于术前显著降低。血清ESPL1水平在慢乙肝组、非HBV S基因整合组、LC组、肝癌组、HBV S基因整合组依次升高。慢性HBV感染者各组患者血清ESPL1水平呈现与疾病进展方向一致的从量变到质变的趋势。

探索血清ESPL1水平与HBV相关肝癌病理分级、肿瘤直径的关系，发现在HBV相关肝癌中血清ESPL1水平与病理分级呈正相关，相较于血清AFP、DCP在HBV相关小肝癌中往往低于检测下限，血清ESPL1水平则呈明显升高状态，且较为稳定，不会随肝癌直径变化而发生较大变化。

研究结论

• 血清ESPL1是HBV感染相关HCC较为可靠的、具有特异性的早筛标志物；

• 血清ESPL1水平可随着HBV相关肝病的临床转归而同步发生变化，定期监测血清ESPL1水平，有助于对HBV相关HCC的早期预警和诊断；

• 在HBV相关小肝癌的鉴别中，血清ESPL1相较于传统标志物具有优势。