【Lancet Oncol】IMWG关于双抗治疗多发性骨髓瘤相关毒性的管理建议

双抗相关毒性

尽管许多药物类别和联合方案的发展有助于提高总生存率，多发性骨髓瘤仍是一种无法治愈的疾病。针对癌细胞表面抗原的免疫疗法(如CAR-T细胞疗法和T细胞重定向双特异性抗体)显示出前所未有的疗效，并正在早期治疗(包括一线治疗)中进行评估。但免疫疗法也具有独特的作用机制和毒性，且与以前的骨髓瘤治疗有所不同，因此总结临床试验和早期获取药物项目(Early Access Programme)的经验对于患者管理至关重要，以尽量减少和预防与治疗相关不良事件，并优化患者治疗。

《Lancet Oncology》近日发表“Policy Review”文章，IMWG召集37位多发性骨髓瘤领域的专家，为使用双特异性抗体治疗骨髓瘤提供了专家共识的临床实践指南，以优化接受免疫疗法的患者的管理。现整理主要内容供参考。

疗效和安全性

目前已有三种双特异性抗体获得监管机构的加速批准，还有许多抗体正在开发中。表1总结了几种已批准或正在开发的双特异性抗体的关键疗效和安全性数据。

毒性及管理

细胞因子释放综合征（CRS）

细胞因子释放综合征是由双特异性抗体介导的T细胞活化引起的全身性炎症反应，导致IL-2、IL-6、IFN-γ和TNF等促炎细胞因子分泌。其临床表现各不相同，从孤立性发热到严重的反应，如未得到正确识别和及时治疗，包括低血压、呼吸急促和低氧血症。目前临床开发的用于治疗多发性骨髓瘤的所有双抗均可诱导细胞因子释放综合征，主要为1级或2级，且通常局限于剂量递增期或首次全剂量(表2)。不同双抗在细胞因子释放综合征发生频率上的差异，部分可以解释为剂量递增给药的数量、前驱用药的使用和方案、给药途径的差异及CD3结合亲和力的差异。细胞因子释放综合征发生的中位时间为静脉给药后24小时内，而皮下给药后至少24小时才发生，可以解释为皮下给药后血清浓度逐渐升高。

细胞因子释放综合征的诊断检查

细胞因子释放综合征的发生是高度可预测的。实施不同的缓解策略可降低细胞因子释放综合征的发生率和严重程度，例如剂量递增和前驱用药。然而由于体征和症状与感染或其他疾病重叠，所有疑似病例都应进行详细的病史、体格检查和实验室检查。强烈建议进行全血细胞计数和综合代谢检查，包括炎症标志物和凝血试验。应根据临床表现考虑进行全面的感染评估，包括血培养、尿培养、尿分析和胸部X线检查。C 反应蛋白浓度对于使用托珠单抗后的监测没有意义，因为 C 反应蛋白是由 IL-6 通路诱导的，使用托珠单抗后其浓度有下降的趋势；而降钙素原可能有价值。应考虑使用广谱抗生素，特别是当中性粒细胞减少症共存时。一般来说，在活动性感染期间不应使用双抗，因为感染可能导致重度细胞因子释放综合征。此外，如果双抗治疗已经中断了相当长的一段时间(一般>4周)，在恢复治疗时应考虑重复递增剂量，以避免诱导细胞因子释放综合征。

细胞因子释放综合征的分级和管理

细胞因子释放综合征有多种分级标准，但为了提高研究的一致性，建议使用美国移植和细胞治疗学会的共识分级指南，该指南考虑因素包括温度、血压和血氧饱和度。

应在双抗治疗期间监测细胞因子释放综合征的体征和症状（如发热），以便进行早期干预。细胞因子释放综合征的治疗应考虑单个药物，并以现有数据为指导。治疗的目标应是预防或尽量减少细胞因子释放综合征的任何或所有症状。因此，预防性使用托珠单抗已经在多个试验中进行评估。但预防性使用托珠单抗目前是研究性的，不建议在临床试验之外使用，尽管在真实世界环境中使用的证据正在逐渐增加。

对于出现细胞因子释放综合征的患者，应开始支持性护理，包括及时给予对乙酰氨基酚、静脉输液和（必要时）氧气。应早期给予1级细胞因子释放综合征患者托珠单抗，甚至在发热作为第一个体征时，因为托珠单抗迅速有效，可防止严重程度的进展，且没有证据表明疗效降低(panel 1)。此外，早期干预可能防止额外毒性并缩短住院时间。

托珠单抗静脉注射剂量为8mg/kg(最大剂量为800mg)，并且可以重复给药，通常在24小时内最多给药三次。如果在1-3次托珠单抗剂量后细胞因子释放综合征持续或复发，则可以开始二线治疗(即类固醇和anakinra等)。大多数细胞因子释放综合征病例不需要重复给药。

另外，也有少数专家支持认为，初始1级细胞因子释放综合征可以监测而不使用托珠单抗或积极干预，并支持使用类固醇(例如地塞米松10mg)作为一线治疗，保留托珠单抗(或其他具有类似作用模式的药物)用于对类固醇无反应的持续性或复发性细胞因子释放综合征(panel 1)。但在双抗治疗多发性骨髓瘤的时候支持类固醇初始治疗的证据非常少。托珠单抗联合类固醇推荐用于治疗≥3级细胞因子释放综合征，但这些事件在多发性骨髓瘤双抗治疗中并不常见。

总的来说，患者通常可通过标准支持治疗获得迅速康复，但在极少数情况下，严重的细胞因子释放综合征可能需要加强监测和支持(例如血管加压剂、anakinra和类固醇)，最好在ICU由经验丰富的医护管理。

对于所有双抗的初始临床试验，需要在剂量递增期或首次全剂量期间进行住院监测，或两者都需要。然而在真实世界中，目前正在特定中心探索门诊给药及托珠单抗预防。应制定标准操作程序，以优化双抗的当地治疗。

神经系统并发症

神经系统并发症的临床表现

双抗的三种主要神经毒性包括头痛、免疫效应细胞相关的神经毒性和周围神经病变(panel 2)，但不同试验中有所不同。在大多数免疫治疗临床试验中，头痛都是一种非特异性神经毒性事件，因为它可能与细胞因子释放综合征有关，并且通常对扑热息痛或局部措施(例如局部冷治疗)治疗有反应。免疫效应细胞相关的神经毒性不太常见，但认为是由细胞因子的被动扩散和T细胞转运到中枢神经系统、单核细胞募集和巨噬细胞激活所引发。它通常与细胞因子释放综合征同时发生或随后发生，通常包括不同程度的弥漫性脑病，伴或不伴局灶性体征、颅内高压或癫痫发作。周围神经病变多为感觉性，并且与周围神经病变的既往病史有关。

神经系统毒性的评估和管理

已经开发了特定的评分系统以评估免疫效应细胞相关神经毒性的发生率和严重程度。美国移植和细胞治疗学会采用免疫效应细胞相关脑病(ICE)评分，用于评估免疫效应细胞相关的神经毒性，包括定向、命名、命令遵循、写作和注意力的综合评估。免疫效应细胞相关神经毒性评分基于以下领域的总分：ICE评分、意识水平、癫痫发作、运动表现以及颅内压升高或脑水肿的迹象。

应在基线和双抗治疗期间每天至少两次神经和ICE检查，但一旦怀疑神经毒性，则进行更频繁的系列神经检查，并进行免疫效应细胞相关的神经毒性分级。额外的诊断调查需要排除其他潜在原因，如毒性、代谢性或感染性脑病、临床或亚临床癫痫发作、局灶性结构病变，如出血性或缺血性中风，以及中枢神经系统内的肿瘤进展。对于≥级免疫效应细胞相关神经毒性，应进行脑电图以排除非惊厥性癫痫发作，并应进行CT或MRI扫描以排除脑水肿和其他急性异常。可以考虑腰椎穿刺进行脑脊液分析，特别是当怀疑中枢神经系统感染或肿瘤浸润时。

免疫效应细胞相关神经毒性的管理主要依赖于皮质类固醇，地塞米松是首选初始治疗(panel 2)。对于1级免疫效应细胞相关神经毒性，一般可以考虑观察，除了高危患者（如老年患者或肿瘤负荷高的患者），鼓励早期用地塞米松治疗以防止进展。对于2级免疫效应细胞相关神经毒性，地塞米松应该以每8-12小时10mg的剂量开始治疗。3-4级免疫效应细胞相关神经毒性患者应在ICU进行监测，地塞米松剂量可增加至每6小时10-20mg，或患者可改用大剂量静脉注射甲基强的松龙(每24小时500mg至1克)。此外，对于任何神经毒性患者，特别是3 - 4级毒性患者，均可考虑使用非镇静性抗癫痫药物进行预防。对于持续的神经毒性，考虑神经科会诊和使用替代药物，如anakinra。关于神经毒性管理的专家组建议摘要见panel 2。

周围神经病变可在治疗后加重，可通过神经传导检查和肌电图评估。治疗可能需要暂时中断双抗，或给予某些患者短期类固醇治疗，特别是在高度怀疑免疫介导机制的患者中。

血液学不良事件

血液学不良事件（或血细胞减少）是既往治疗的疾病难治性或毒性的结果，以及BCMA和非BCMA双抗治疗相关不良事件的结果。大多数双抗的研究都招募既往多线治疗的患者，表明骨髓储备不足是导致血细胞减少的主要因素。

给予T细胞双抗后血细胞减少的时间效应，以及给药延迟后的血细胞计数恢复，表明血细胞减少也与治疗有关，但确切机制和潜在病因尚不清楚。细胞因子风暴或与细胞因子释放综合征相关的环境可能有助于骨髓抑制，但需要更多的数据来更好地定义这一重要的毒性形式。

血液学不良事件的治疗

大多数血液学毒性可以通过给药延迟和支持治疗策略轻松控制。通常允许给予生长因子，但细胞因子释放综合征活跃期间不允许。表3概述了建议的治疗办法。

感染

感染是双特异性T细胞衔接器治疗的常见并发症，特别是BCMA靶向药物。持续性T细胞激活、T细胞耗竭或治疗诱导部分T细胞群耗竭，加上低γ球蛋白血症和中性粒细胞减少症，可能部分解释在接受双抗治疗的患者中的高感染率（不同研究中感染率32%-76.4%，3-4级感染率9–45%）；此外BCMA高于非BCMA双抗。随着时间推移降低给药频率或改为固定周期治疗或可缓和感染风险。关于感染风险和所涉及的病原体的详细信息仍缺乏。CMV感染率仅5%左右，双抗治疗中不建议抢先治疗。

即使双抗治疗已停药，也应继续进行感染治疗，因为停止治疗后感染风险不会立即消除。需要进一步的研究来更好地了解这些药物的免疫抑制持续时间及其最佳管理策略。

On-target, off-tumour毒性

靶向GPRC5D相关毒性

GPRC5D在骨髓外的共表达可导致潜在的On-target, off-tumou效应。尽管GPRC5D在多发性骨髓瘤细胞中高度表达，但也在能够产生硬角蛋白结构的细胞中表达，如毛囊和唾液腺。因此，接受每周一次0.4 mg/kg talquetamab治疗的30例患者中有20例(67%)出现皮肤相关不良事件，接受每周一次0.8 mg/kg talquetamab治疗的44例患者中有31例(70%)出现皮肤相关不良事件。皮肤相关不良事件通常发生于治疗早期，所有3级皮疹患者都成功地再次治疗（re-challenged），未复发高级别皮疹。每周治疗1次的30例患者中有17例(57%)出现指甲相关不良事件，每2周治疗1次的44例患者中有12例(27%)出现指甲相关不良事件。口腔不良事件常见，其中发音困难是第二常见的非血液学不良事件(每周给药的30例患者中发病率为19[63%]，每2周给药57例患者中为25[56.8%])。与皮肤相关不良事件相比，口腔不良事件的发生往往更为缓慢，但往往需要持续关注。

talquetamab不良事件管理的支柱为支持治疗；但严重或持续的患者，可能需要中断或减少剂量。为防止发生高度皮肤不良事件，鼓励早期或预防性使用润肤剂(例如10%尿素乳膏或12%乳酸铵乳膏)和防晒霜。此外，建议局部使用低效皮质类固醇(如氢化可的松和曲安奈德)，并逐步升级为中效皮质类固醇。对于更广泛的(即≥3级)皮疹或局部治疗难治性皮疹，可使用短期口服类固醇(如强的松或泼尼松)。但由于感染风险，应尽可能避免长期使用皮质类固醇。在第2周期后出现皮疹或对润肤剂或低效类固醇难治，应及时咨询皮肤科医生。

口腔症状应给予支持治疗，对于严重或复发患者应中断或减少剂量。口干症可以增加水化(唾液替代品)或使用无糖口香糖来刺激唾液流动。不含十二烷基硫酸钠的牙膏可能更易耐受。建议补充营养以优化口服摄入和限制体重减轻。也鼓励治疗口腔合并症(如念珠菌或鹅口疮或导致舌炎的营养缺乏)。建议定期检查牙齿，以减低患牙周病和蛀牙的风险。

低丙球蛋白血症

复发或难治性多发性骨髓瘤患者由于其基础疾病而面临低γ球蛋白血症的风险，抗骨髓瘤治疗可导致其进一步恶化。虽然复发或难治性多发性骨髓瘤患者感染风险增加，但免疫球蛋白替代治疗(IVIG)的预防作用仍不清楚，支持其作用的证据质量较低。然而，有新的数据表明IVIG可以预防重度(≥3级)感染。抗BCMA治疗期间血清IgG浓度<400mg/dL的预期发生率高于50%，因此基于感染相关死亡，建议所有IgG浓度低于400mg /dL的患者接受替代IVIG。talquetamab的IVIG率(范围为9.7-13.3%)低于靶向BCMA的双抗。但对于所有重度免疫麻痹的患者，无论其靶点如何，都应考虑IVIG，特别是如果存在复发或重度感染的风险。此外需要强调的是，IgG的浓度可能高于400mg /dL的临界值，这是由于IgG的半衰期长，以及IgG型骨髓瘤的高患病率等因素；因此，重要的是评估IgA和IgM浓度并减去克隆IgG的量；考虑到首次感染事件通常发生于双抗治疗开始后的早期，应考虑尽早开始IVIG替代治疗。

免疫效应细胞相关噬血细胞综合征

嗜血细胞综合征虽然不常见，但在CAR-T细胞治疗中报道越来越多。为了改善这种难以诊断但危及生命的并发症的患者预后，美国移植和细胞治疗协会发布了关于诊断和治疗的共识建议，现在定义为免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合征(IEC-HS)。由于CAR-T细胞治疗和双抗具有共同机制，因此双抗治疗后可能发生IEC-HS，应保持警惕。然而在复发或难治性多发性骨髓瘤中，与双抗治疗相关的IEC-HS病例尚未发表或公开报道。如果怀疑是IEC-HS，应考虑额外的免疫抑制治疗，包括类固醇、依托泊苷或anakinra等。

参考文献

Rodriguez-Otero P,et al.International Myeloma Working Group immunotherapy committee consensus guidelines and recommendations for optimal use of T-cell-engaging bispecific antibodies in multiple myeloma.Lancet Oncol . 2024 May;25(5):e205-e216. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00043-3.